Fas I/II-försök med tidig infusion av snabbt genererade multivirusspecifika T-celler (MVST) för att förhindra virala infektioner efter transplantation

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT) kompliceras ofta av livshotande viral reaktivering. Konventionell antiviral terapi är suboptimal för cytomegalovirus (CMV), adenovirus (AdV) och Epstein-Barr-virus (EBV) och obefintlig för BK-virus (BKV). Ett alternativt tillvägagångssätt för att förhindra viral reaktivering är att infundera virusspecifika cytotoxiska T-celler (CTL) framställda från givaren tidigt efter SCT. Sådana multivirusspecifika CTL-celler (MVST) har framgångsrikt använts i ett antal centra för att förebygga eller behandla CMV, Ad och EBV. Aktiviteten hos BKV-reaktiva celler har inte studerats. Multivirusspecifika T-celler (MVST) är donatorlymfocyter som är starkt berikade för virala antigener och expanderade in vitro före infusion till transplantationsmottagaren. Viral reaktivering är ett särskilt problem i T-cellutarmat SCT. Mediantiden till CMV-reaktivering uppskattas till 28 dagar efter T-utarmad transplantation, men infusion av MVST inom den omedelbara post-SCT-perioden har inte studerats tidigare. Detta protokoll kommer att vara det första i en planerad serie av cellulära terapier som ska läggas på vårt befintliga T-lymfocytutarmade transplantationsplattformsprotokoll 13-H-0144.

Syftet med denna studie är att fastställa säkerheten och effekten av mycket tidig infusion av MVST riktad mot de fyra vanligaste virusen som orsakar komplikationer efter T-utarmad SCT. Allogen MVST av GMP-grad från stamcellsdonatorn kommer att genereras med hjälp av monocyt-härledda donatordendritiska celler (DC) pulsade med överlappande peptidbibliotek av immundominanta antigener från CMV, EBV, Ad och BKV och expanderade i IL-7 och IL-15 följt av IL-2 i 10-14 dagar. En del av den rutinmässiga donatorleukaferesen för lymfocyter som erhållits före stamcellsmobilisering kommer att användas för att generera MVST-cellerna. MVST godkända frisättningskriterier kommer att kryokonserveras redo för infusion efter SCT.

Kvalificerade försökspersoner på NHLBI-protokoll 13-H-0144 kommer att få en enda tidig infusion av MVST inom 30 dagar (måldag +14, intervall 0-30 dagar) efter SCT. Fas I säkerhetsövervakning kommer att fortsätta i 6 veckor. Viral reaktivering (CMV, EBV, Ad, BK) kommer att övervakas med PCR genom seriell blodprovstagning. Den enda antivirala profylaxen som ges kommer att vara acyklovir för att förhindra reaktivering av herpes simplex och varicella zoster. Patienter med stigande PCR som överskrider tröskelvärdet för behandling, eller de med kliniskt uppenbar virussjukdom kommer att få konventionell antiviral behandling. Patienter som utvecklar akut GVHD kommer att få standardbehandling med systemiska steroider. Dessa patienter är berättigade till reinfusion av MVST när steroider avsmalnas.

Den kliniska prövningen är utformad som en enkel institution, öppen, icke-randomiserad fas I/II-studie av MVST på transplanterade mottagare, utformad som 3-kohort dosökning fas I följt av en förlängning av fas II med 20 försökspersoner vid den maximala tolererade dosen av celler. Säkerheten kommer att övervakas kontinuerligt under en period av 6 veckor efter T-cellsöverföring. Det primära säkerhetsmåttet kommer att vara förekomsten av dosbegränsande toxicitet, definierad som förekomsten av grad IV GVHD eller någon annan SAE som bedöms vara åtminstone sannolikt eller definitivt relaterad till prövningsprodukten. Det primära effektmåttet för fas II kommer att vara andelen CMV-reaktivering som kräver behandling dag 100 efter transplantationen. Sekundära effektmått är teknisk genomförbarhet av MSVT-tillverkning, mönster för virusreaktivering genom PCR och klinisk sjukdom från EBV, Ad, BK, dag 100 icke-återfallsmortalitet.