Neoadiuwantowy pembrolizumab w skojarzeniu z terapią gemcytabiną u pacjentów kwalifikujących się do cis/niekwalifikujących się do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• ECOG PS ≤ 2; szczegółowe informacje dotyczące ECOG PS dla każdej kohorty znajdują się w protokole.
• Mają histologicznie potwierdzoną inwazyjną chorobę mięśni pęcherza moczowego. W przypadku pacjentów z guzami ograniczonymi do górnych dróg oddechowych, w tym miedniczek nerkowych lub moczowodów, choroba inwazyjna mięśni nie musi być potwierdzona patologicznie i należy wykonać urogram CT (MRI nie jest dopuszczalne, aby spełnić to kryterium). Aby się zakwalifikować, pacjenci z guzami górnych dróg moczowych miedniczki nerkowej i moczowodu(ami) muszą spełniać ocenę wysokiego ryzyka, określoną jako: guz ≥ 1 cm i/lub wodonercze i/lub patologia wysokiego stopnia i/lub choroba wieloogniskowa, gdzie radykalny NU podejście do leczenia choroby zlokalizowanej jest uzasadnione.
• Histologia musi być rakiem urotelialnym (rak z komórek przejściowych) lub rakiem urotelialnym o mieszanej histologii/cechach.
• Stopień kliniczny cT2-4aN0M0. Proszę zapoznać się z kryteriami wykluczenia dla akceptowalnego określenia N0/rozmiaru węzłów chłonnych.
• Mieć ocenę chirurgiczną, która dokumentuje plan terapii multimodalnej z konsolidującą radykalną cystektomią lub nefroureterektomią.

UWAGA dotycząca intencji chirurgicznej: Kryteria akceptowalnego ryzyka chirurgicznego nie są zdefiniowane i dotyczą urologa prowadzącego. Minimalne wytyczne dotyczące intencji chirurgicznej obejmują pacjentów, u których nie występuje istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niewydolność serca klasy NHYA III lub IV, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub dławica piersiowa, aktywna CAD i/lub EF <25%. Specyficzne testy diagnostyczne w celu określenia intencji chirurgicznej nie są wymagane i według uznania prowadzącego urologa lub onkologa.

• Posiadanie zarchiwizowanego bloku guza dostępnego w celu przesłania 11 niebarwionych preparatów do analizy ekspresji PD-L1, analizy podstawowego i luminalnego podtypu jest OBOWIĄZKOWE w przypadku pacjentów z rakiem pęcherza moczowego (opcjonalnie w przypadku pacjentów z guzami ograniczonymi do górnego odcinka przewodu pokarmowego, jeśli nie jest dostępna wystarczająca ilość tkanki). Jeśli preparaty nie są dostępne, zdecydowanie zaleca się wykonanie biopsji w celu uzyskania tkanki do przesłania (zob. Podręcznik procedur badania w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobierania, etykietowania i wysyłki).
• Osoby przyjmujące pełną dawkę antykoagulantów muszą być na stabilnym schemacie warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) przez co najmniej dwa tygodnie.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją: Wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 28 dni od rejestracji badania.

• System

  • Hematologiczne

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥1500/ml
    • Bezwzględna liczba limfocytów: ≥350 mcL
    • Płytki krwi: ≥100 000/ml
    • Hemoglobina: ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l

  • Nerkowy

    ---Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny: ≥30 ml/min

  • Wątrobiany

    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: ≤1,25 x GGN LUB ≤2,5 x GGN u pacjentów z chorobą Gilberta
    • AST(SGOT) i ALT(SGPT): ≤2 X GGN

  • Koagulacja

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
    • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe i tak długo, jak PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją do badania. Jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń, być chirurgicznie bezpłodne lub powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego przez cały czas trwania badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. UWAGA: Pacjentki mogące zajść w ciążę to te, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie barierowej metody antykoncepcji dla mężczyzn, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii i przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

KOHORT I – KWALIFIKUJĄCY SIĘ DO CISPLATYNY:

Oprócz wymienionych powyżej kryteriów włączenia, osoby z Kohorty I muszą spełniać wszystkie z następujących kryteriów:

• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min. (preferowany 24-godzinny mocz). Dawka cisplatyny zostanie podzielona na dwa dni dla wartości między 50-59 ml/min
• ECOG PS 0, 1 (a nie 2)
• Upośledzenie słuchu ≤ stopnia 1 (może być objęte programem monitorowania lub nie)
• Neuropatia obwodowa ≤1 stopnia

KOHORT II - CISPLATYNA NIEKWALIFIKOWANA:

Oprócz wymienionych powyżej kryteriów włączenia, uczestnicy z Kohorty II muszą również spełniać JEDNO z poniższych kryteriów:

• GFR lub Ccr: 30-49 (preferowany 24-godzinny mocz).
• ECOG PS 2
• Upośledzenie słuchu ≥2. stopnia w ocenie lekarza prowadzącego (może być włączone do programu monitorowania lub nie).
• Neuropatia obwodowa stopnia 2-4

Kryteria wyłączenia:

Osoby badane nie mogą mieć żadnego z poniższych:

• Niechirurgiczne podejście zalecane przez prowadzącego urologa z dowolnego powodu. Kryteria intencji chirurgicznej nie są zdefiniowane, a raczej przydatność jest określana i dokumentowana przez urologa prowadzącego pacjenta. Minimalne wytyczne dotyczące intencji chirurgicznej obejmują pacjentów, u których nie występuje istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niewydolność serca klasy NHYA III lub IV, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub dławica piersiowa, aktywna CAD i/lub EF <25%. Specyficzne badania diagnostyczne układu sercowo-płucnego w celu określenia intencji chirurgicznej nie są wymagane i według uznania prowadzącego urologa lub onkologa.
• Ma węzły chłonne osi krótkiej brzuszno-miedniczkowej ≥15 mm bez biopsji. UWAGA: Osoba, u której wykonano biopsję wskazującą na proces nienowotworowy/N0, zostanie włączona.
• Pacjenci z chorobą ograniczoną do raka nabłonka dróg moczowych górnych dróg i uważaną za grupę niskiego ryzyka, definiowaną jako: choroba jednoogniskowa i rozmiar guza <1 cm, cytologia o niskim stopniu złośliwości i bez inwazyjnego aspektu w urografii TK.
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub korzystał z eksperymentalnego urządzenia w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymał ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania. Osoby przyjmujące sterydy w celu fizjologicznej wymiany z powodu przyczyny niezwiązanej z rakiem nie byłyby wykluczone.
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne ≤ 28 dni przed rejestracją do badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 28 dni wcześniej.
• Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię raka urotelialnego.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga leczenia ≤ 48 miesięcy od rejestracji badania. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej, stabilnego (określonego na podstawie zmiany PSA, sprawdzanego w ciągu 30 dni) i nieleczonego raka bardzo niskiego lub niskiego ryzyka raka gruczołu krokowego zdefiniowanego przez aktualne wytyczne NCCN.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Obrazowanie mózgu nie jest wymagane i zależy od uznania lekarza prowadzącego.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. UWAGA: Pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą stanowią wyjątek. Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane z badania.
• Ma znane dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Otrzymał terapię hematopoetycznym czynnikiem wzrostu, takim jak G-CSF lub GM-CSF w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. UWAGA: Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, BCG i dur brzuszny (doustne). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.