Neoadjuverende Pembrolizumab i kombination med gemcitabinterapi hos Cis-kvalificerede/ikke-kvalificerede UC-personer

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Over 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• ECOG PS ≤ 2; se venligst protokol for specifikke detaljer vedrørende ECOG PS for hver kohorte.
• Har histologisk bekræftet muskelinvasiv sygdom i urinblæren. For forsøgspersoner, der har tumorer, der er begrænset til den øvre kanal, inklusive nyrebækken eller urinledere, behøver muskelinvasiv sygdom ikke at være patologisk bevist, og der skal udføres et CT-urogram (MRI er ikke acceptabelt for at opfylde dette kriterium). For at være berettiget skal forsøgspersoner med øvre traktattumorer i nyrebækkenet og urinleder(e) opfylde en højrisikovurdering defineret som: tumor ≥ 1 cm og/eller hydronefrose og/eller højgradig patologi og/eller multifokal sygdom, hvor en radikal NU tilgang til behandling af lokaliseret sygdom er berettiget.
• Histologi skal være urothelial carcinom (transitional cell carcinoma) eller urothelial carcinom med blandet histologi/funktioner.
• Klinisk stadium cT2-4aN0M0. Se venligst eksklusionskriterier for acceptabel N0-bestemmelse/lymfeknudestørrelse.
• Få en kirurgisk evaluering, der dokumenterer planen for multimodalitetsterapi med en konsoliderende radikal cystektomi eller nefroureterektomi.

BEMÆRK om kirurgisk hensigt: Kriterier for acceptabel kirurgisk risiko er ikke defineret og pr. behandlende urolog. Minimumsvejledning om kirurgisk hensigt omfatter forsøgspersoner, der ikke har signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom NHYA klasse III eller IV hjertesvigt, ustabile arytmier eller angina, aktiv CAD og/eller EF <25 %. Specifik diagnostisk testning for at bestemme kirurgisk hensigt er ikke påkrævet og efter den behandlende urolog eller onkologs skøn.

• At have en arkiveret tumorblok tilgængelig til at indsende 11 ufarvede objektglas til PD-L1-ekspression, basal og luminal subtypeanalyse er OBLIGATORISK for forsøgspersoner med blærekræft (valgfrit for dem med tumorer begrænset til den øvre kanal, hvis tilstrækkeligt væv ikke er tilgængeligt). Hvis objektglas ikke er tilgængelige, opfordres der kraftigt til en biopsi for at få væv til indsendelse (se vejledningen til undersøgelsesprocedurer for instruktioner om indsamling, mærkning og forsendelse).
• Forsøgspersoner på fuld dosis antikoagulantia skal have et stabilt regime med warfarin eller lavmolekylær heparin (LMWH) i mindst to uger.
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor: Alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 28 dage efter undersøgelsesregistrering.

• System

  • Hæmatologisk

    • Absolut neutrofiltal (ANC): ≥1500 / mcL
    • Absolut lymfocyttal: ≥350 mcL
    • Blodplader: ≥100.000/mcL
    • Hæmoglobin: ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L

  • Renal

    ---Målt eller beregnet kreatininclearance: ≥30 ml/min

  • Hepatisk

    • Total bilirubin i serum: ≤1,25 X ULN ELLER ≤2,5xULN for personer med Gilberts sygdom
    • AST(SGOT) og ALT(SGPT): ≤2 X ULN

  • Koagulering

    • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
    • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, og så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesregistrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, er en serumgraviditetstest påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder, være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje i løbet af undersøgelsen og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. BEMÆRK: Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en barrieremetode til mandlig prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi og indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

KOHORT I - CISPLATIN-BERETNING:

Ud over inklusionskriterierne ovenfor skal kohorte I-emner opfylde alle følgende kriterier:

• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min. (24 timers urin foretrækkes). Cisplatin-dosis deles over to dage for værdier mellem 50-59 ml/min
• ECOG PS 0, 1 (og ikke 2)
• Hørehæmmet ≤ grad 1 (kan eller ikke være tilmeldt et overvågningsprogram)
• Perifer neuropati ≤grad 1

KOHORT II - CISPLATIN-UDVALGET:

Ud over inklusionskriterierne ovenfor, skal Cohort II-fag også opfylde et hvilket som helst af følgende kriterier:

• GFR eller Ccr: 30-49 (24 timers urin foretrækkes).
• ECOG PS 2
• Hørehæmmet ≥grad 2 vurderet af behandlende læge (kan eller ikke være tilmeldt et monitoreringsprogram).
• Perifer neuropati af grad 2-4

Ekskluderingskriterier:

Emner må ikke have nogen af ​​følgende:

• En ikke-kirurgisk tilgang anbefalet af den behandlende urolog uanset årsag. Kriterier for kirurgisk hensigt er ikke defineret, og egnethed er snarere bestemt og dokumenteret af forsøgspersonens behandlende urolog. Minimumsvejledning om kirurgisk hensigt omfatter forsøgspersoner, der ikke har signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom NHYA klasse III eller IV hjertesvigt, ustabile arytmier eller angina, aktiv CAD og/eller EF <25 %. Specifik kardiopulmonal diagnostisk test for at bestemme kirurgisk hensigt er ikke påkrævet og efter den behandlende urolog eller onkologs skøn.
• Har abdomino-bækken kortakset lymfeknude på ≥15 mm uden biopsi. BEMÆRK: Et forsøgsperson med en stadiebiopsi, der beviser en ikke-neoplastisk proces/N0, vil møde inklusion.
• Forsøgspersoner med sygdom, der er begrænset til urotelkræft i den øvre kanal og anses for lav risiko defineret som: unifokal sygdom og tumorstørrelse <1 cm, og lavgradig cytologi og uden et invasivt aspekt på CT-urografi.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtaget systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før studieregistrering. Forsøgspersoner på steroider til fysiologisk erstatning på grund af en ikke-kræftrelateret årsag vil ikke blive udelukket.
• Har haft et tidligere monoklonalt antistof ≤ 28 dage før undersøgelsesregistrering, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 28 dage tidligere.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling for urothelial carcinom.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller påkrævet behandling ≤ 48 måneders undersøgelsesregistrering. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, stabil (som defineret ved PSA-ændring, kontrolleret inden for 30 dage) og ubehandlet meget lav-risiko eller lav-risiko prostatacancer defineret af gældende NCCN-retningslinjer.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Hjernebilleddannelse er ikke påkrævet og efter den behandlende læges skøn.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. BEMÆRK: Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Har kendte tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har modtaget behandling med hæmatopoietisk vækstfaktor såsom G-CSF eller GM-CSF i de 14 dage før registrering.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. BEMÆRK: Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vacciner. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.