Pembrolizumab neoadiuvante in combinazione con terapia con gemcitabina in soggetti con CU idonei/non idonei per Cis

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Età superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• PS ECOG ≤ 2; si prega di consultare il protocollo per i dettagli specifici relativi all'ECOG PS per ciascuna coorte.
• Avere malattia muscolo-invasiva istologicamente confermata della vescica urinaria. Per i soggetti che hanno tumori limitati al tratto superiore, inclusa la pelvi renale o gli ureteri, la malattia muscolo-invasiva non deve essere dimostrata patologicamente e deve essere eseguito un urogramma TC (la risonanza magnetica non è accettabile per soddisfare questo criterio). Per essere eleggibili, i soggetti con tumori del tratto superiore della pelvi renale e dell'uretere(i) devono soddisfare una valutazione ad alto rischio definita come: tumore ≥ 1 cm e/o idronefrosi e/o patologia di alto grado e/o malattia multifocale, dove un NU radicale approccio per il trattamento della malattia localizzata è giustificato.
• L'istologia deve essere carcinoma uroteliale (carcinoma a cellule transizionali) o carcinoma uroteliale con istologia/caratteristiche miste.
• Stadio clinico cT2-4aN0M0. Consultare i criteri di esclusione per la determinazione accettabile di N0/dimensione dei linfonodi.
• Avere una valutazione chirurgica che documenti il ​​piano per la terapia multimodale con cistectomia radicale di consolidamento o nefroureterectomia.

NOTA sull'intento chirurgico: i criteri per il rischio chirurgico accettabile non sono definiti e per urologo curante. Le linee guida minime sull'intento chirurgico includono soggetti che non hanno malattie cardiovascolari significative come insufficienza cardiaca di classe NHYA III o IV, aritmie instabili o angina, CAD attiva e/o FE<25%. Non sono richiesti test diagnostici specifici per determinare l'intento chirurgico e a discrezione dell'urologo curante o dell'oncologo.

• Avere a disposizione un blocco tumorale archiviato per inviare 11 vetrini non colorati per l'espressione di PD-L1, l'analisi del sottotipo basale e luminale è OBBLIGATORIO per i soggetti con carcinoma della vescica (facoltativo per quelli con tumori limitati al tratto superiore se non è disponibile tessuto sufficiente). Se i vetrini non sono disponibili, si consiglia vivamente di eseguire una biopsia per ottenere il tessuto da sottoporre (consultare il Manuale delle procedure dello studio per le istruzioni sulla raccolta, l'etichettatura e la spedizione).
• I soggetti che assumono anticoagulanti a dose piena devono essere sottoposti a un regime stabile di warfarin o eparina a basso peso molecolare (LMWH) per almeno due settimane.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito: Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 28 giorni dalla registrazione dello studio.

• Sistema

  • Ematologico

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥1500 / mcL
    • Conta linfocitaria assoluta: ≥350 mcL
    • Piastrine: ≥100.000/mcL
    • Emoglobina: ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

  • Renale

    --- Clearance della creatinina misurata o calcolata: ≥30 ml/min

  • Epatico

    • Bilirubina totale sierica: ≤1,25 X ULN O ≤2,5xULN per soggetti con malattia di Gilbert
    • AST(SGOT) e ALT(SGPT): ≤2 X ULN

  • Coagulazione

    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT): ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della registrazione allo studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite, essere chirurgicamente sterili o astenersi da rapporti eterosessuali per il corso dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. NOTA: i soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera maschile a partire dalla prima dose della terapia in studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

COORTE I - IDONEO AL CISPPLATINO:

Oltre ai criteri di inclusione sopra elencati, i soggetti della Coorte I devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min. (preferibile urina delle 24 ore). La dose di cisplatino sarà suddivisa su due giorni per valori compresi tra 50-59 ml/min
• ECOG PS 0, 1 (e non 2)
• Non udenti ≤ grado 1 (può o meno essere arruolato in un programma di monitoraggio)
• Neuropatia periferica ≤ grado 1

COORTE II - CISPPLATINO-INELEGGIBILE:

Oltre ai criteri di inclusione sopra elencati, i soggetti della coorte II devono anche soddisfare UNO dei seguenti criteri:

• GFR o Ccr: 30-49 (preferibilmente urine delle 24 ore).
• ECOGPS 2
• Ipoacusia ≥grado 2 valutata dal medico curante (può o meno essere arruolato in un programma di monitoraggio).
• Neuropatia periferica di Grado 2-4

Criteri di esclusione:

I soggetti non possono avere nessuno dei seguenti:

• Un approccio non chirurgico raccomandato dall'urologo curante per qualsiasi motivo. I criteri per l'intento chirurgico non sono definiti e, piuttosto, l'idoneità è determinata e documentata dall'urologo curante del soggetto. Le linee guida minime sull'intento chirurgico includono soggetti che non hanno malattie cardiovascolari significative come insufficienza cardiaca di classe NHYA III o IV, aritmie instabili o angina, CAD attiva e/o FE<25%. Non sono richiesti test diagnostici cardiopolmonari specifici per determinare l'intento chirurgico ea discrezione dell'urologo curante o dell'oncologo.
• Ha un linfonodo ad asse corto addomino-pelvico di ≥15 mm senza biopsia. NOTA: un soggetto con una biopsia di stadiazione che dimostri un processo non neoplastico/N0 incontrerà l'inclusione.
• Soggetti con malattia limitata al carcinoma uroteliale del tratto superiore e considerata a basso rischio definita come: malattia unifocale e dimensioni del tumore <1 cm, citologia di basso grado e senza un aspetto invasivo all'urografia TC.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione dello studio.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o ha ricevuto una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della registrazione allo studio. Non sarebbero esclusi i soggetti che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica a causa di una causa non correlata al cancro.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale ≤ 28 giorni prima della registrazione dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 28 giorni prima.
• - Ha avuto in precedenza chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia per carcinoma uroteliale.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento ≤ 48 mesi dalla registrazione allo studio. Le eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ sottoposto a terapia potenzialmente curativa, stabile (come definito dalla variazione del PSA, controllato entro 30 giorni) e non trattato a rischio molto basso o a basso rischio cancro alla prostata definito dalle attuali linee guida del NCCN.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. L'imaging cerebrale non è richiesto ea discrezione del medico curante.
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. NOTA: I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio.
• Ha prove note di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha ricevuto una terapia con fattore di crescita ematopoietico come G-CSF o GM-CSF nei 14 giorni precedenti la registrazione.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. NOTA: Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: vaccini contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.