Pembrolizumab neoadyuvante en combinación con terapia con gemcitabina en sujetos con CU elegibles para Cis/no elegibles

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• ECOG PS ≤ 2; consulte el protocolo para obtener detalles específicos sobre ECOG PS para cada cohorte.
• Tener enfermedad invasiva del músculo de la vejiga urinaria confirmada histológicamente. Para los sujetos que tienen tumores limitados al tracto superior, incluida la pelvis renal o los uréteres, no es necesario demostrar patológicamente la enfermedad invasiva del músculo y se debe realizar una urografía por TC (la RM no es aceptable para cumplir con este criterio). Para ser elegibles, los sujetos con tumores del tracto superior de la pelvis renal y uréter(es) deben cumplir con una evaluación de alto riesgo definida como: tumor ≥ 1 cm y/o hidronefrosis y/o patología de alto grado y/o enfermedad multifocal, donde una NU radical Se justifica un enfoque para tratar la enfermedad localizada.
• La histología debe ser carcinoma urotelial (carcinoma de células de transición) o carcinoma urotelial con histología/características mixtas.
• Estadio clínico cT2-4aN0M0. Consulte los criterios de exclusión para la determinación aceptable de N0/tamaño de los ganglios linfáticos.
• Tener una evaluación quirúrgica que documente el plan de terapia multimodal con cistectomía radical consolidativa o nefroureterectomía.

NOTA sobre la intención quirúrgica: Los criterios para el riesgo quirúrgico aceptable no están definidos y por urólogo tratante. La orientación mínima sobre la intención quirúrgica incluye sujetos que no tienen una enfermedad cardiovascular significativa, como insuficiencia cardíaca de clase III o IV de NHYA, arritmias inestables o angina, CAD activa y/o FE <25%. No se requieren pruebas de diagnóstico específicas para determinar la intención quirúrgica y según el criterio del urólogo u oncólogo tratante.

• Tener un bloque tumoral archivado disponible para enviar 11 portaobjetos sin teñir para expresión de PD-L1, análisis de subtipo basal y luminal es OBLIGATORIO para sujetos con cáncer de vejiga (opcional para aquellos con tumores limitados al tracto superior si no hay suficiente tejido disponible). Si los portaobjetos no están disponibles, se recomienda enfáticamente realizar una biopsia para obtener tejido para su envío (consulte el Manual de procedimientos del estudio para conocer las instrucciones de recolección, etiquetado y envío).
• Los sujetos que reciben dosis completas de anticoagulantes deben tener un régimen estable de warfarina o heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante al menos dos semanas.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación: Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al registro del estudio.

• Sistema

  • Hematológico

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥1500 / mcL
    • Recuento absoluto de linfocitos: ≥350 mcL
    • Plaquetas: ≥100.000/mcL
    • Hemoglobina: ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

  • Renal

    ---Aclaramiento de creatinina medido o calculado: ≥30 mL/min

  • Hepático

    • Bilirrubina sérica total: ≤1,25 X ULN O ≤2,5xULN para sujetos con enfermedad de Gilbert
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤2 X ULN

  • Coagulación

    • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤1,5 ​​X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y siempre que PT o PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro en el estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos, ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante el transcurso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. NOTA: Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo masculino de barrera a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

COHORTE I - ELEGIBLE PARA CISPLATINO:

Además de los criterios de inclusión enumerados anteriormente, los sujetos de la Cohorte I deben cumplir todos los siguientes criterios:

• Tasa de filtración glomerular (TFG) o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min. (Se prefiere orina de 24 horas). La dosis de cisplatino se dividirá en dos días para valores entre 50-59 ml/min.
• ECOG PS 0, 1 (y no 2)
• Discapacidad auditiva ≤ grado 1 (puede o no estar inscrito en un programa de monitoreo)
• Neuropatía periférica ≤ grado 1

COHORTE II - CISPLATINO-INELEGIBLE:

Además de los criterios de inclusión enumerados anteriormente, los sujetos de la Cohorte II también deben cumplir con UNO de los siguientes criterios:

• GFR o Ccr: 30-49 (se prefiere orina de 24 horas).
• ECOG EP 2
• Discapacidad auditiva ≥ grado 2 según la evaluación del médico tratante (puede o no estar inscrito en un programa de seguimiento).
• Neuropatía periférica de Grado 2-4

Criterio de exclusión:

Los sujetos no pueden tener ninguno de los siguientes:

• Un abordaje no quirúrgico recomendado por el urólogo tratante por cualquier motivo. Los criterios para la intención quirúrgica no están definidos y, más bien, la idoneidad la determina y documenta el urólogo tratante del sujeto. La orientación mínima sobre la intención quirúrgica incluye sujetos que no tienen una enfermedad cardiovascular significativa, como insuficiencia cardíaca de clase III o IV de NHYA, arritmias inestables o angina, CAD activa y/o FE <25%. No se requieren pruebas de diagnóstico cardiopulmonar específicas para determinar la intención quirúrgica y según el criterio del urólogo u oncólogo tratante.
• Tiene un ganglio del eje corto abdomino-pélvico de ≥15 mm sin biopsia. NOTA: Un sujeto con una biopsia de estadificación que demuestre un proceso no neoplásico/N0 cumplirá con la inclusión.
• Sujetos con enfermedad que se limita al cáncer urotelial del tracto superior y se considera de bajo riesgo definido como: enfermedad unifocal y tamaño del tumor <1 cm, y citología de bajo grado, y sin un aspecto invasivo en la urografía por TC.
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o recibió terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio. No se excluirían los sujetos que toman esteroides para reemplazo fisiológico debido a una causa no relacionada con el cáncer.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo ≤ 28 días antes del registro en el estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 28 días antes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia para el carcinoma urotelial.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento ≤ 48 meses desde el registro del estudio. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, estable (según lo definido por el cambio de PSA, verificado dentro de los 30 días) y sin tratamiento de muy bajo riesgo o bajo riesgo cáncer de próstata definido por las pautas actuales de NCCN.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. No se requieren imágenes cerebrales y según el criterio del médico tratante.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. NOTA: Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia conocida de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia con factor de crecimiento hematopoyético como G-CSF o GM-CSF en los 14 días anteriores al registro.
• Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. NOTA: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacunas contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, la BCG y la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.