Neoadjuvantní pembrolizumab v kombinaci s terapií gemcitabinem u pacientů s UC vhodných/nezpůsobilých pro Cis

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• ECOG PS ≤ 2; konkrétní podrobnosti týkající se ECOG PS pro každou kohortu naleznete v protokolu.
• Mít histologicky potvrzené svalové invazivní onemocnění močového měchýře. U subjektů, které mají nádory omezené na horní trakt včetně ledvinné pánvičky nebo močovodů, nemusí být svalové invazivní onemocnění patologicky prokázáno a musí být proveden CT urogram (MRI není přijatelné pro splnění tohoto kritéria). Aby byli způsobilí, jedinci s nádory horního traktu ledvinné pánvičky a močovodu(ů) musí splnit hodnocení vysokého rizika definovaného jako: nádor ≥ 1 cm a/nebo hydronefróza a/nebo patologie vysokého stupně a/nebo multifokální onemocnění, kde radikální NÚ přístup k léčbě lokalizovaného onemocnění je opodstatněný.
• Histologií musí být uroteliální karcinom (karcinom z přechodných buněk) nebo uroteliální karcinom se smíšenou histologií/rysami.
• Klinické stadium cT2-4aN0M0. Pro přijatelné stanovení N0/velikost lymfatických uzlin viz kritéria vyloučení.
• Proveďte chirurgické vyšetření, které dokumentuje plán multimodální terapie s konsolidační radikální cystektomií nebo nefroureterektomií.

POZNÁMKA k chirurgickému záměru: Kritéria pro přijatelné chirurgické riziko nejsou definována a na ošetřujícího urologa. Minimální doporučení ohledně chirurgického záměru zahrnuje subjekty, které nemají významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční selhání NHYA třídy III nebo IV, nestabilní arytmie nebo angina pectoris, aktivní ICHS a/nebo EF <25 %. Specifické diagnostické testování k určení chirurgického záměru není vyžadováno a podle uvážení ošetřujícího urologa nebo onkologa.

• Mít k dispozici archivovaný nádorový blok pro předložení 11 neobarvených sklíček pro expresi PD-L1, bazální a luminální podtypová analýza je POVINNÁ pro subjekty s rakovinou močového měchýře (volitelné pro pacienty s nádory omezenými na horní trakt, pokud není k dispozici dostatek tkáně). Nejsou-li sklíčka k dispozici, důrazně se doporučuje provést biopsii k získání tkáně k předložení (viz Příručka studijních postupů pro odběr, značení a pokyny pro přepravu).
• Subjekty užívající plnou dávku antikoagulancií musí být na stabilním režimu warfarinu nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH) po dobu alespoň dvou týdnů.
• Prokažte adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže: Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 28 dnů od registrace studie.

• Systém

  • Hematologické

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1500 / mcL
    • Absolutní počet lymfocytů: ≥350 mcL
    • Krevní destičky: ≥100 000/mcl
    • Hemoglobin: ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l

  • Renální

    ---Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu: ≥30 ml/min

  • Jaterní

    • Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,25 X ULN NEBO ≤ 2,5 x ULN pro subjekty s Gilbertovou chorobou
    • AST(SGOT) a ALT(SGPT): ≤2 X ULN

  • Koagulace

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před registrací do studie. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, je nutný těhotenský test v séru.
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce, být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuálního styku v průběhu studie a 120 dnů po poslední dávce studované medikace. POZNÁMKA: Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody mužské antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

KOHORT I – VHODNÉ PRO CISPLATINU:

Kromě výše uvedených kritérií pro zařazení musí subjekty z kohorty I splňovat všechna následující kritéria:

• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min. (preferována 24hodinová moč). Dávka cisplatiny bude rozdělena do dvou dnů pro hodnoty mezi 50-59 ml/min
• ECOG PS 0, 1 (a ne 2)
• Sluchové postižení ≤ stupeň 1 (může, ale nemusí být zařazeno do monitorovacího programu)
• Periferní neuropatie ≤ 1. stupně

KOHORT II – NEZPŮSOBILÝ CISPLATIN:

Kromě výše uvedených kritérií pro zařazení musí subjekty kohorty II splňovat také JEDNO z následujících kritérií:

• GFR nebo Ccr: 30-49 (preferována 24hodinová moč).
• ECOG PS 2
• Sluchové postižení ≥ 2. stupně podle posouzení ošetřujícího lékaře (může, ale nemusí být zařazeno do monitorovacího programu).
• Periferní neuropatie stupně 2-4

Kritéria vyloučení:

Subjekty nemusí mít žádnou z následujících položek:

• Nechirurgický přístup doporučený ošetřujícím urologem z jakéhokoli důvodu. Kritéria pro chirurgický záměr nejsou definována a spíše vhodnost určuje a dokumentuje ošetřující urolog subjektu. Minimální doporučení ohledně chirurgického záměru zahrnuje subjekty, které nemají významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční selhání NHYA třídy III nebo IV, nestabilní arytmie nebo angina pectoris, aktivní ICHS a/nebo EF <25 %. Specifické kardiopulmonální diagnostické testování k určení chirurgického záměru není vyžadováno a podle uvážení ošetřujícího urologa nebo onkologa.
• Má abdomino-pánevní krátkou lymfatickou uzlinu ≥15 mm bez biopsie. POZNÁMKA: Subjekt se stagingovou biopsií prokazující nenádorový proces/N0 splní zařazení.
• Subjekty s onemocněním, které je omezeno na uroteliální karcinom horního traktu a je považováno za nízké riziko definované jako: unifokální onemocnění a velikost tumoru <1 cm a cytologie nízkého stupně a bez invazivního aspektu na CT-urografii.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení během 28 dnů před registrací studie.
• Má diagnózu imunodeficience nebo podstoupil systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před registrací do studie. Subjekty užívající steroidy pro fyziologickou náhradu z důvodu nesouvisející s rakovinou by nebyly vyloučeny.
• Měl předchozí monoklonální protilátku ≤ 28 dní před registrací do studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými před více než 28 dny.
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii uroteliálního karcinomu.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje léčbu ≤ 48 měsíců registrace studie. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií, stabilní (definovaný změnou PSA, zkontrolován do 30 dnů) a neléčený s velmi nízkým rizikem nebo s nízkým rizikem rakovina prostaty definovaná současnými směrnicemi NCCN.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Zobrazování mozku není vyžadováno a podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. POZNÁMKA: Jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
• Má známé známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Během 14 dnů před registrací byl léčen hematopoetickým růstovým faktorem, jako je G-CSF nebo GM-CSF.
• byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu).
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby. POZNÁMKA: Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím, žluté zimnici, vzteklině, BCG a tyfu (orální). Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.