Farmakologiczne zmniejszenie funkcjonalnej, niedokrwiennej niedomykalności mitralnej (PRIME)

Donoszono, że czynnościowa niedokrwienna niedomykalność mitralna (MR) występuje nawet u 40% pacjentów po zawale mięśnia sercowego, a częstość występowania czynnościowej niedomykalności mitralnej prawdopodobnie wzrośnie wraz ze starzeniem się populacji i poprawą przeżywalności w przypadku zawału mięśnia sercowego. Obecność funkcjonalnej MR wiąże się ze zwiększoną częstością występowania niewydolności serca i zgonu, a u pacjentów z istotną czynnościową MR ryzyko zgonu wzrasta około dwukrotnie, a ryzyko niewydolności serca około czterokrotne. Czynnościowa MR jest spowodowana niekorzystną przebudową lewej komory po urazie mięśnia sercowego z powiększeniem lewej komory (LV), przemieszczeniem mięśni brodawkowatych do koniuszka i boku, uwiązaniem płatków i zmniejszonymi siłami zamykającymi. Ulotki są prawidłowe we wtórnej funkcjonalnej MR, a leczenie znacznie różni się w przypadku funkcjonalnej i pierwotnej MR. Operacja jest jedyną ostateczną terapią pierwotnej ciężkiej MR, a pierwotną MR można zwykle wyleczyć poprzez chirurgiczną naprawę zastawki. Jednak wskazania chirurgiczne są niejasne w ciężkiej czynnościowej MR, ponieważ wyniki po operacji czynnościowej MR pozostają suboptymalne. Śmiertelność operacyjna, śmiertelność długoterminowa i wskaźniki niewydolności serca są nadal wysokie u pacjentów z ciężką czynnościową MR pomimo poprawy chirurgicznej. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi operację zastawki mitralnej można rozważyć tylko u ciężko objawowych pacjentów z ciężką wtórną czynnościową MR, u których objawy utrzymują się pomimo optymalnego leczenia farmakologicznego niewydolności serca.

Ponieważ wtórna czynnościowa MR rozwija się zwykle w wyniku dysfunkcji LV, zgodnie z wytycznymi chorym z czynnościową MR podaje się leki moczopędne, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) lub blokery receptora angiotensyny (ARB) oraz antagonistów aldosteronu w leczeniu niewydolności serca. Wydaje się jednak, że czynnościowa MR pozostaje powszechna pomimo stosowania tych leków, a obecne leczenie jest zwykle niewystarczające do zmniejszenia MR lub odwrócenia niekorzystnej przebudowy LV. Utrzymywanie się czynnościowej MR ze względu na niewystarczającą skuteczność dotychczasowego leczenia farmakologicznego istotnie zwiększa chorobowość i śmiertelność, aw porównaniu z rewaskularyzacją chirurgiczną lub przezskórną istotnie wyższą śmiertelność obserwowano u pacjentów leczonych zachowawczo.

Wytyczne zdecydowanie zalecają ilościową ocenę MR, a objętość niedomykalności i efektywną powierzchnię ujścia zwrotnego (EROA) MR można dokładnie i powtarzalnie zmierzyć za pomocą echokardiografii dopplerowskiej. EROA MR ma ważną wartość prognostyczną w pierwotnej i wtórnej czynnościowej MR. Ponieważ czynnościowa MR wiąże się z niekorzystnym rokowaniem ze stopniową zależnością między ciężkością MR a zmniejszonym przeżyciem, terapie, które indukują korzystną odwrotną przebudowę LV i zmniejszają MR, mogą poprawić przeżywalność. Inhibitory ACE i ARB mogą częściowo osłabiać rozszerzenie i przebudowę LV po urazie mięśnia sercowego, ale nie ma opublikowanych danych z badań prospektywnych dotyczących tego, czy osłabienie przebudowy przez inhibitory ACE lub ARB zmniejsza czynnościową MR.

LCZ696 jest podwójnie działającym inhibitorem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) i neutralnej endopeptydazy (NEP). Ponieważ LCZ696 oferuje korzyści terapeutyczne w postaci jednoczesnego blokowania zarówno RAAS, jak i NEP, LCZ696 był skuteczniejszy w zmniejszaniu ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż inhibitor ACE. Ponieważ NEP bierze udział w metabolizmie wielu peptydów wazoaktywnych, takich jak peptydy natriuretyczne, inhibitor NEP ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne, ułatwia wydalanie sodu i ma głęboki wpływ na przebudowę LV. Próby nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową wykazały również, że LCZ696 miał większe efekty hemodynamiczne i neurohormonalne niż sam ARB. Jak dotąd nie udowodniono terapii farmakologicznej poprawiającej czynnościową MR, a rozwój terapii medycznej powinien znajdować się na pierwszym planie badań, biorąc pod uwagę ograniczoną rolę chirurgii w leczeniu czynnościowej MR. Badacze wysuwają hipotezę, że LCZ696 jest lepszy od samej ARB w poprawie czynnościowej MR u pacjentów z dysfunkcją LV i czynnościową MR poprzez synergistyczne działanie hamowania NEP i RAAS na przebudowę LV i próbują zbadać tę hipotezę w wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu porównawczym za pomocą echokardiografii.