Pharmakologische Reduktion der funktionellen, ischämischen Mitralinsuffizienz (PRIME)

Es wurde berichtet, dass eine funktionelle ischämische Mitralinsuffizienz (MR) bei bis zu 40 % der Patienten nach einem Myokardinfarkt auftritt, und die Prävalenz einer funktionellen MR wird wahrscheinlich mit einer alternden Bevölkerung und verbesserten Überlebensraten für einen Myokardinfarkt zunehmen. Das Vorliegen einer funktionellen MR ist mit einer erhöhten Inzidenz von Herzinsuffizienz und Tod verbunden, und Patienten mit signifikanter funktioneller MR haben ein etwa zweifach erhöhtes Mortalitätsrisiko und ein etwa vierfach erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz. Funktionelle MR wird durch unerwünschtes linksventrikuläres Remodeling nach einer Myokardverletzung mit Vergrößerung des linken Ventrikels (LV), apikaler und lateraler Verschiebung der Papillarmuskeln, Blättchenbindung und verringerten Schließkräften verursacht. Die Segel sind bei sekundärer funktioneller MR normal und die Behandlung unterscheidet sich erheblich zwischen funktioneller und primärer MR. Eine Operation ist die einzige definitive Therapie für primäre schwere MR und primäre MR kann normalerweise durch chirurgische Klappenreparatur geheilt werden. Allerdings sind die chirurgischen Indikationen bei schwerer funktioneller MI unklar, da die Ergebnisse nach einer Operation bei funktioneller MI suboptimal bleiben. Operative Mortalität, Langzeitmortalität und Herzinsuffizienzraten sind bei Patienten mit schwerer funktioneller MI trotz chirurgischer Verbesserungen immer noch hoch. Nach den aktuellen Leitlinien kommt eine Mitralklappenoperation nur bei schwer symptomatischen Patienten mit schwerer sekundärer funktioneller MI in Betracht, die trotz optimaler medikamentöser Therapie der Herzinsuffizienz anhaltende Symptome haben.

Da sich eine sekundäre funktionelle MI in der Regel als Folge einer LV-Dysfunktion entwickelt, werden Patienten mit funktioneller MI leitliniengerecht Diuretika, Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB) und Aldosteronantagonisten verabreicht bei der Behandlung von Herzinsuffizienz. Eine funktionelle MR scheint jedoch trotz der Verwendung dieser Medikamente häufig zu bleiben, und die derzeitige medizinische Behandlung reicht normalerweise nicht aus, um die MR zu reduzieren oder das nachteilige LV-Remodeling umzukehren. Das Fortbestehen einer funktionellen MI aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit der derzeitigen medizinischen Behandlung erhöht die Morbidität und Mortalität signifikant, und im Vergleich zu einer chirurgischen oder perkutanen Revaskularisierung wurde eine signifikant höhere Mortalität bei Patienten beobachtet, die mit einer medizinischen Therapie behandelt wurden.

Die quantitative Bewertung der MR wird in den Leitlinien dringend empfohlen, und das Regurgitationsvolumen und die effektive Regurgitationsöffnungsfläche (EROA) der MR können durch Doppler-Echokardiographie genau und reproduzierbar gemessen werden. Die EROA der MR hat einen wichtigen prognostischen Wert bei primärer und sekundärer funktioneller MR. Da eine funktionelle MR eine ungünstige Prognose mit einem abgestuften Verhältnis zwischen MR-Schweregrad und reduziertem Überleben hat, können Therapien, die einen vorteilhaften umgekehrten Umbau des LV induzieren und MR reduzieren, das Überleben verbessern. ACE-Hemmer und ARBs könnten die LV-Dilatation und den Umbau nach einer Myokardverletzung teilweise abschwächen, aber es gibt keine veröffentlichten Daten aus prospektiven Studien darüber, ob die Abschwächung des Umbaus durch ACE-Hemmer oder ARBs die funktionelle MR reduziert.

LCZ696 ist ein doppelt wirkender Inhibitor des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und der neutralen Endopeptidase (NEP). Da LCZ696 die therapeutischen Vorteile der gleichzeitigen Blockierung von RAAS und NEP bietet, war LCZ696 wirksamer bei der Verringerung des Risikos von Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz als ACE-Hemmer. Da NEP am Metabolismus einer Reihe von vasoaktiven Peptiden wie natriuretischen Peptiden beteiligt ist, hat der NEP-Inhibitor vasodilatierende Wirkungen, erleichtert die Natriumausscheidung und hat tiefgreifende Auswirkungen auf den LV-Remodeling. Studien zu Bluthochdruck und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion zeigten auch, dass LCZ696 stärkere hämodynamische und neurohormonale Wirkungen hatte als ARB allein. Bis heute gibt es keine bewährte pharmakologische Therapie zur Verbesserung der funktionellen MI, und die Entwicklung einer medizinischen Therapie sollte angesichts der begrenzten Rolle der Chirurgie bei der Behandlung der funktionellen MI im Vordergrund der Forschung stehen. Die Forscher vermuten, dass LCZ696 ARB allein bei der Verbesserung der funktionellen MR bei Patienten mit LV-Dysfunktion und funktioneller MR über synergistische Effekte der NEP- und RAAS-Hemmung auf den LV-Umbau überlegen ist, und versuchen, diese Hypothese in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Vergleichsstudie zu untersuchen mittels Echokardiographie.