Riduzione farmacologica del rigurgito mitralico ischemico funzionale (PRIME)

È stato riportato che il rigurgito mitralico ischemico funzionale (MR) si verifica fino al 40% dei pazienti dopo infarto del miocardio e la prevalenza di MR funzionale è probabile che aumenti con l'invecchiamento della popolazione e il miglioramento dei tassi di sopravvivenza per l'infarto miocardico. La presenza di MR funzionale è associata a un'aumentata incidenza di insufficienza cardiaca e morte, e i pazienti con MR funzionale significativo incorrono in un aumento di circa due volte del rischio di mortalità e di circa quattro volte nel rischio di insufficienza cardiaca. L'IM funzionale è causato da un rimodellamento avverso del ventricolo sinistro dopo una lesione miocardica con dilatazione del ventricolo sinistro (LV), spostamento apicale e laterale dei muscoli papillari, tethering dei lembi e riduzione delle forze di chiusura. I lembi sono normali nella MR funzionale secondaria e il trattamento è notevolmente diverso tra la MR funzionale e quella primaria. La chirurgia è l'unica terapia definitiva per l'insufficienza mitralica grave primaria e l'insufficienza mitralica primaria primaria di solito può essere curata con la riparazione chirurgica della valvola. Tuttavia, le indicazioni chirurgiche non sono chiare nella MR funzionale grave, poiché i risultati dopo l'intervento chirurgico per la MR funzionale rimangono subottimali. La mortalità operatoria, la mortalità a lungo termine e i tassi di insufficienza cardiaca sono ancora elevati nei pazienti con IM funzionale grave nonostante i miglioramenti chirurgici. Secondo le attuali linee guida, la chirurgia della valvola mitrale può essere presa in considerazione solo per i pazienti gravemente sintomatici con IM funzionale secondario grave che presentano sintomi persistenti nonostante una terapia medica ottimale per l'insufficienza cardiaca.

Poiché l'insufficienza mitralica funzionale secondaria di solito si sviluppa a seguito di disfunzione ventricolare sinistra, ai pazienti con insufficienza mitralica funzionale vengono somministrati diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) e antagonisti dell'aldosterone in linea con le linee guida nella gestione dello scompenso cardiaco. Tuttavia, l'MR funzionale sembra rimanere comune nonostante l'uso di questi farmaci e l'attuale trattamento medico è solitamente insufficiente per ridurre l'MR o invertire il rimodellamento avverso del ventricolo sinistro. La persistenza dell'IM funzionale a causa dell'insufficiente efficacia dell'attuale trattamento medico aumenta significativamente la morbilità e la mortalità e, rispetto alla rivascolarizzazione chirurgica o percutanea, è stata osservata una mortalità significativamente più elevata nei pazienti gestiti con terapia medica.

La valutazione quantitativa della MR è fortemente raccomandata nelle linee guida e il volume di rigurgito e l'effettiva area dell'orifizio del rigurgito (EROA) della MR possono essere misurati in modo accurato e riproducibile mediante l'ecocardiografia Doppler. L'EROA della MR ha un importante valore prognostico nella MR funzionale primaria e secondaria. Poiché l'MR funzionale comporta una prognosi sfavorevole con una relazione graduata tra la gravità dell'MR e la ridotta sopravvivenza, le terapie che inducono un benefico rimodellamento inverso del ventricolo sinistro e riducono l'MR possono migliorare la sopravvivenza. Gli ACE-inibitori e gli ARB potrebbero parzialmente attenuare la dilatazione e il rimodellamento del ventricolo sinistro dopo una lesione miocardica, ma non ci sono dati pubblicati da studi prospettici in merito al fatto che l'attenuazione del rimodellamento da parte degli ACE-inibitori o degli ARB riduca l'MR funzionale.

LCZ696 è un inibitore a doppia azione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e dell'endopeptidasi neutra (NEP). Poiché LCZ696 offre i vantaggi terapeutici del blocco concomitante di RAAS e NEP, LCZ696 si è rivelato più efficace nel ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica rispetto all'ACE inibitore. Poiché la NEP è coinvolta nel metabolismo di numerosi peptidi vasoattivi come i peptidi natriuretici, l'inibitore della NEP ha effetti vasodilatatori, facilita l'escrezione di sodio e ha profondi effetti sul rimodellamento del ventricolo sinistro. Prove di ipertensione e insufficienza cardiaca con una frazione di eiezione preservata hanno anche mostrato che LCZ696 aveva maggiori effetti emodinamici e neuroormonali rispetto al solo ARB. Ad oggi, non esiste una terapia farmacologica comprovata per migliorare la MR funzionale e lo sviluppo della terapia medica dovrebbe essere in prima linea nella ricerca considerando il ruolo limitato della chirurgia nella gestione della MR funzionale. I ricercatori ipotizzano che LCZ696 sia superiore all'ARB da solo nel migliorare la MR funzionale nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e MR funzionale attraverso gli effetti sinergici dell'inibizione di NEP e RAAS sul rimodellamento ventricolo sinistro e cercano di esaminare questa ipotesi in uno studio comparativo multicentrico, in doppio cieco, randomizzato utilizzando l'ecocardiografia.