BEACON - ABC w nawracającym HGSOC odpornym na platynę (BEACON)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania i procedur obserwacji, w ocenie badacza
• Pacjentki w wieku ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego

• Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym inwazyjnego surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSC), w tym rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej, zgodnie z rozpoznaniem histologicznym i profilem immunohistochemicznym zgodnym z rakiem surowiczym o wysokim stopniu złośliwości:

  1. Wyklucza się inne histologie, w tym jasnokomórkowe, śluzowe i mięsaki rakowe.
  2. Mieszane histologie są dozwolone pod warunkiem, że >80% guza pierwotnego to guz surowiczy o wysokim stopniu złośliwości na podstawie diagnostycznego przeglądu patologicznego i profilu immunohistochemicznego zgodnego z surowiczym o wysokim stopniu złośliwości (tj. pozytywny dla WT1, PAX8 i P53)
• Nawracająca choroba platynooporna lub oporna na leczenie zdefiniowana na podstawie kryteriów GCIG CA-125 lub progresji RECIST v1.1 w dniu lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny.
• Choroba, która jest mierzalna zgodnie z RECIST 1.1 i podatna na biopsję (należy pamiętać, że zmiany, które mają być poddane biopsji, nie powinny być zmianami docelowymi).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed rejestracją

  1. WBC ≥ 2,5 x 109/l
  2. Hb ≥ 9 g/dl
  3. ANC ≥1,5 x 109/l
  4. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  5. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (za pomocą Cockcroft-Gault)
  6. Albumina ≥2,5 g/dl
  7. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN); pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny ≤ 3,0 x GGN
  8. INR i PTT ≤ 1,5 x GGN; amylaza i lipaza ≤1,5x GGN
  9. AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3 x GGN
• Brak klinicznie istotnego białkomoczu, co wykazano na podstawie testu paskowego moczu ≤ 1+ lub < 1,0 g białka w dobowej zbiórce moczu
• Pacjenci z ≥2+ białka w teście paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka i będą się kwalifikować, jeśli w ciągu 2 tygodni od randomizacji zostanie wykryte <1,0 g białka
• Negatywne wyniki testu na wirusowe zapalenie wątroby:
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test HBV DNA zostanie przeprowadzony tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb .
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA zostanie przeprowadzony tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
• Uczestniczki muszą być po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub chirurgicznie bezpłodne (brak jajników i/lub macicy lub które otrzymały radioterapię miednicy) lub w inny sposób mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od pierwszego badanego leku i zobowiązać się do powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego lub stosowania dwóch skutecznych metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie <1% rocznie przez cały okres leczenia objętego badaniem i przez co najmniej 3 miesiące (jeśli ostatnia badana dawka zawierała kobimetynib), 5 miesięcy (jeśli ostatnia dawka badana zawierała atezolizumab) lub 6 miesięcy (jeśli ostatnia dawka badana zawierała bewacyzumab) po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
• Pacjenci musieli powrócić do stopnia ≤ 1 po AE związanym z leczeniem, z wyjątkiem łysienia.
• Wyraził zgodę na wykorzystanie pobranych świeżych biopsji guza, archiwalnych próbek FFPE, próbek płynu puchlinowego i próbek krwi obwodowej, jak wyszczególniono w protokole, do badań translacyjnych, w tym między innymi do wykrywania biomarkerów opartych na DNA, RNA i białkach.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, anty-programowana śmierć-1, anty-programowa śmierć-ligand 1, inhibitor MEK. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie bewacyzumabem pod warunkiem, że od ostatniej poprzedniej dawki bewacyzumabu do rejestracji upłynął >6 miesięcy przerwy w leczeniu.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, cyklosporyną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (TNF) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania
• Pacjent miał zabiegi chirurgiczne lub poważny uraz urazowy w ciągu 60 dni przed rejestracją lub przewiduje się, że będzie wymagał poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania.
• Pacjenci z dużym ryzykiem perforacji jelita lub przetoki
• Niedrożność jelit w wywiadzie, w tym choroba podokluzyjna, związana z chorobą podstawową oraz przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w wywiadzie.
• Historia zespolenia okrężnicy
• Objawy kliniczne niedawnej niedrożności jelit lub porażennej niedrożności jelit, ale z wyłączeniem okresu pooperacyjnego, lub dowody na zajęcie odbytniczo-esicy w badaniu miednicy lub zajęcie jelit w tomografii komputerowej.
• Wcześniejsze leczenie chemioterapią dootrzewnową w hipertermii (HIPEC)
• Wcześniejsza radioterapia całego brzucha lub miednicy
• Nieleczone przerzuty do OUN. Leczenie przerzutów do mózgu metodami chirurgicznymi lub radioterapii musi być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją. Przed rejestracją nie ma cech progresji lub krwotoku leczonych przerzutów do OUN, np. przez MRI mózgu. Brak ciągłej potrzeby leczenia kortykosteroidami (leki przeciwdrgawkowe są dozwolone)
• Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem lub zatwierdzoną terapią w ciągu 28 dni lub dwóch okresów półtrwania badanego środka (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rejestracją.
• Nowotwory inne niż rak jajnika w ciągu 5 lat przed rejestracją (lub w ciągu 3 lat przed rejestracją, jeśli prawdopodobieństwo nawrotu <10%) z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, czerniaka in situ oraz rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia.
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 28 dni przed rejestracją i/lub utrzymywaniem się działań niepożądanych związanych z promieniowaniem.
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu.
• Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek
• Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub w jakimkolwiek momencie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Aktywna infekcja wymagająca podawania antybiotyków dożylnie podczas badania przesiewowego
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV/AIDS w wywiadzie
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od rejestracji) stosowanie kwasu acetylosalicylowego (> 325 mg/dobę), klopidogrelu (>75 mg/dobę) lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych
• Pacjent przyjmował następujące pokarmy/suplementy w ciągu 7 dni przed rejestracją: ziele dziurawca lub hiperforyna (silny induktor enzymu CYP3A4) lub sok grejpfrutowy (silny inhibitor enzymu CYP3A4)
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na jakiekolwiek składniki preparatów kobimetynibu, atezolizumabu lub bewacyzumabu
• Klinicznie istotna dysfunkcja serca lub płuc w wywiadzie, w tym: Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg, które jest leczone lub nieleczone) lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w cyklu 1
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Pacjent ma poważną niegojącą się ranę, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Krwioplucie w wywiadzie (>½ łyżeczki jaskrawoczerwonej krwi na epizod) lub jakikolwiek inny poważny krwotok lub ryzyko krwawienia (krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody żołądkowo-jelitowe itp.)
• Historia lub dowód dziedzicznej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia
• Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia ≥ 3
• Frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce
• Niekontrolowana poważna choroba medyczna lub psychiatryczna
• Niekontrolowany ból guza
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki / centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.