BEACON - ABC i återkommande platinaresistent HGSOC (BEACON)

Inklusionskriterier:

• Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke
• Kunna följa studieprotokollet och uppföljningsprocedurerna, enligt utredarens bedömning
• Kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år vid screening

• Patienter med en histologisk diagnos av invasivt höggradigt seröst ovariecancer (HGSC) inklusive äggledare och primär peritonealcancer, enligt definitionen av histologisk diagnos och immunhistokemiprofil som överensstämmer med höggradig serös cancer:

  1. Andra histologier inklusive klarcells-, mucinösa och karcinosarkom är uteslutna.
  2. Blandade histologier är tillåtna förutsatt att >80 % av den primära tumören är höggradig serös baserat på diagnostisk patologigenomgång och immunhistokemiprofil som överensstämmer med höggradig serös (dvs. positiv för WT1, PAX8 och P53)
• Platinaresistent eller refraktär återkommande sjukdom definierad av GCIG CA-125 kriterier eller RECIST v1.1 sjukdomsprogression på eller inom 6 månader efter den senaste platinabaserade kemoterapin.
• Sjukdom som är mätbar enligt RECIST 1.1 och mottaglig för biopsi (observera att lesioner avsedda att biopsias inte bör vara målskador).
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd över 3 månader

• Adekvat hematologisk och organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 7 dagar före registrering

  1. WBC ≥ 2,5 x 109/L
  2. Hb ≥ 9 gm/dl
  3. ANC ≥1,5 x 109/L
  4. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  5. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (via Cockcroft-Gault)
  6. Albumin ≥2,5 g/dL
  7. Serumbilirubin ≤ 1,5 den övre normalgränsen (ULN); patienter med känd Gilberts sjukdom kan ha ett bilirubin ≤ 3,0 x ULN
  8. INR och PTT ≤ 1,5 x ULN; amylas och lipas ≤1,5x ULN
  9. AST, ALT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤3 x ULN
• Frånvaro av kliniskt signifikant proteinuri som visas med urinsticka ≤ 1+ eller < 1,0 g protein i en 24-timmars urinsamling
• Patienter med ≥2+ protein på mätsticksanalys vid baslinjen måste genomgå en 24-timmars urininsamling för protein och kommer att förbli kvalificerade om <1,0 g protein detekteras inom 2 veckor efter randomisering
• Negativa testresultat för viral hepatit:
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening
• Negativt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening, eller positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening. HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt totalt HBcAb-test .
• Negativt antikroppstest för hepatit C-virus (HCV) vid screening, eller positivt HCV-antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.
• Kvinnliga deltagare måste vara postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder, eller som fått terapeutisk strålning mot bäckenet) eller på annat sätt ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter den första studiebehandlingen och samtycker till att avstå från heterosexuellt samlag eller använda två effektiva preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under hela studiens behandlingsperiod och i minst 3 månader (om den sista studiedosen innehöll cobimetinib), 5 månader (om den sista studiedosen innehöll atezolizumab) eller 6 månader (om den sista studiedosen innehöll bevacizumab) efter den sista studiedosen. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.
• Patienterna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 från sin behandlingsrelaterade biverkning med undantag för alopeci.
• Har samtyckt till användningen av deras insamlade färska tumörbiopsier, arkiverade FFPE-prover, ascites och perifera blodprover som beskrivs i protokollet för translationell forskning, inklusive men inte begränsat till DNA-, RNA- och proteinbaserad biomarkördetektion.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med CD137-agonister eller terapier för blockering av immunkontrollpunkter, antiprogrammerad död-1, antiprogramdödsligand 1, MEK-hämmare. Tidigare behandling med bevacizumab är tillåten, förutsatt ett behandlingsfritt >6 månaders intervall från den senaste föregående dosen av bevacizumab till registrering.
• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel, inklusive men inte begränsat till kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, ciklosporin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor (TNF) inom 2 veckor före randomisering, eller förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under trialbehandlingen
• Patienten har genomgått kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 60 dagar före registreringen, eller det förväntas att de kommer att kräva större kirurgiska ingrepp under studiens gång.
• Patienter med hög risk för tarmperforation eller fistel
• Historik av tarmobstruktion, inklusive subocklusiv sjukdom, relaterad till den underliggande sjukdomen och historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess.
• Historia om kolon anastamos
• Kliniska symtom på nyligen genomförd tarmobstruktion eller paralytisk ileus, men exklusive postoperativ, eller tecken på rekto-sigmoid involvering genom bäckenundersökning eller tarminvolvering vid datortomografi.
• Tidigare behandling med hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC)
• Föregående strålbehandling av hela buken eller bäckenet
• Obehandlade CNS-metastaser. Behandling av hjärnmetastaser, antingen med kirurgisk eller strålningsteknik, måste ha avslutats minst 4 veckor före registrering. Före registrering finns inga tecken på progression eller blödning av behandlade CNS-metastaser, t.ex. av MRI Brain. Inget pågående behov av kortikosteroidbehandling (antikonvulsiva medel är tillåtna)
• Behandling med något försöksmedel eller godkänd terapi inom 28 dagar eller två halveringstider för försöksmedlet (beroende på vilket som är längre) före registrering.
• Andra maligniteter än äggstockscancer inom 5 år före registrering (eller inom 3 år före registrering, förutsatt att sannolikheten för återfall är <10 %) med undantag för adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, hudcancer i basal eller skivepitel, melanom in situ och duktalt karcinom in situ behandlade kirurgiskt med kurativ avsikt.
• Föregående strålbehandling inom 28 dagar före registrering och/eller kvarstående strålningsrelaterade biverkningar.
• Ryggmärgskompression inte definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer.
• Historik av autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, kärlsjukdom, multipelinflammation, eller glomerulonefrit
• Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före registrering eller någon gång under studien och under minst 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika vid screening
• Patienter med känd HIV-infektion eller en historia av positiva tester för HIV/AIDS
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter registrering) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag) eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål
• Patienten har tagit följande livsmedel/tillskott inom 7 dagar före registrering: johannesört eller hyperforin (kraftig CYP3A4-enzyminducerare) eller grapefruktjuice (kraftig CYP3A4-enzymhämmare)
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller några komponenter i formuleringar av cobimetinib, atezolizumab eller bevacizumab
• Historik med kliniskt signifikant hjärt- eller lungdysfunktion inklusive följande; Otillräckligt kontrollerad hypertoni (som definieras som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg som är behandlat eller obehandlat) eller historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet i cykel 1
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader efter registrering
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före registrering
• Patienten har ett allvarligt icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Anamnes med hemoptys (>½ tesked ljusrött blod per episod), eller någon annan allvarlig blödning eller risk för blödning (gastrointestinal historia av blödningar, magsår, etc.)
• Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning
• Eventuell tidigare venös tromboembolism ≥ Grad 3
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion under institutionell nedre normalgräns
• Okontrollerad allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom
• Okontrollerad tumörsmärta
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen
• Anamnes eller bevis för retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning/central serös korioretinopati, retinal venocklusion eller neovaskulär makuladegeneration.