BEACON - ABC in HGSOC resistente al platino ricorrente (BEACON)

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha fornito il consenso informato scritto
• In grado di rispettare il protocollo dello studio e le procedure di follow-up, a giudizio dello sperimentatore
• Pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni allo screening

• Pazienti con diagnosi istologica di carcinoma ovarico sieroso invasivo di alto grado (HGSC) inclusi tumori delle tube di Falloppio e del peritoneo primario, come definito dalla diagnosi istologica e dal profilo immunoistochimico coerente con carcinoma sieroso di alto grado:

  1. Sono escluse altre istologie tra cui cellule chiare, mucinose e carcinosarcomi.
  2. Sono consentite istologie miste a condizione che >80% del tumore primario sia sieroso di alto grado sulla base di un esame patologico diagnostico e di un profilo immunoistochimico coerente con sieroso di alto grado (es. positivo per WT1, PAX8 e P53)
• Malattia ricorrente resistente o refrattaria al platino definita dai criteri GCIG CA-125 o progressione della malattia RECIST v1.1 durante o entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia a base di platino.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 e suscettibile di biopsia (si noti che le lesioni destinate alla biopsia non devono essere lesioni target).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima della registrazione

  1. GB ≥ 2,5 x 109/L
  2. Hb ≥ 9 g/dl
  3. CAN ≥1,5 x 109/l
  4. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  5. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (tramite Cockcroft-Gault)
  6. Albumina ≥2,5 g/dL
  7. Bilirubina sierica ≤ 1,5 il limite superiore della norma (ULN); i pazienti con malattia di Gilbert nota possono avere una bilirubina ≤ 3,0 x ULN
  8. INR e PTT ≤ 1,5 x ULN; amilasi e lipasi ≤1,5x ULN
  9. AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤3 x ULN
• Assenza di proteinuria clinicamente significativa come dimostrata dal dipstick delle urine ≤ 1+ o < 1,0 g di proteine ​​in una raccolta delle urine delle 24 ore
• I pazienti con ≥2+ proteine ​​all'analisi del dipstick al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​e rimarranno idonei se viene rilevato <1,0 g di proteine ​​entro 2 settimane dalla randomizzazione
• Risultati negativi del test per l'epatite virale:
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
• Test dell'anticorpo totale dell'epatite B (HBcAb) negativo allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Il test del DNA dell'HBV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo .
• Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening, o test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV negativo allo screening. Il test RNA HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
• Le partecipanti di sesso femminile devono essere in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero, o che hanno ricevuto radiazioni terapeutiche al bacino) o altrimenti avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla il primo trattamento in studio e acconsentire ad astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare due metodi contraccettivi efficaci che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi (se l'ultima dose di studio conteneva cobimetinib), 5 mesi (se l'ultima dose dello studio conteneva atezolizumab) o 6 mesi (se l'ultima dose dello studio conteneva bevacizumab) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
• I pazienti devono essersi ripresi a ≤ grado 1 dall'evento avverso correlato al trattamento, ad eccezione dell'alopecia.
• Ha acconsentito all'uso delle biopsie tumorali fresche raccolte, dei campioni FFPE archiviati, dell'ascite e dei campioni di sangue periferico come dettagliato nel protocollo per la ricerca traslazionale, incluso ma non limitato al rilevamento di biomarcatori basati su DNA, RNA e proteine.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con agonisti del CD137 o terapie per il blocco del checkpoint immunitario, anti-morte programmata-1, anti-programma-morte-ligando 1, inibitore di MEK. È consentito il trattamento precedente con bevacizumab, a condizione che sia trascorso un intervallo libero dal trattamento >6 mesi dall'ultima dose precedente di bevacizumab alla registrazione.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi ma non limitati a corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF) entro 2 settimane prima della randomizzazione o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio
• Il paziente ha subito procedure chirurgiche o lesioni traumatiche significative entro 60 giorni prima della registrazione, o si prevede che richiederanno procedure chirurgiche importanti durante il corso dello studio.
• Pazienti ad alto rischio di perforazione o fistola intestinale
• Storia di occlusione intestinale, inclusa malattia subocclusiva, correlata alla malattia di base e storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale.
• Storia di anastamosi del colon
• Sintomi clinici di occlusione intestinale recente o ileo paralitico, ma escluso il postoperatorio, o evidenza di coinvolgimento retto-sigmoideo all'esame pelvico o coinvolgimento intestinale alla TC.
• Precedente trattamento con chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC)
• Precedente radioterapia addominale o pelvica intera
• Metastasi del SNC non trattate. Il trattamento delle metastasi cerebrali, mediante tecniche chirurgiche o radioterapiche, deve essere stato completato almeno 4 settimane prima della registrazione. Prima della registrazione, non ci sono segni di progressione o emorragia delle metastasi del SNC trattate, ad es. mediante risonanza magnetica cerebrale. Nessuna necessità continua di trattamento con corticosteroidi (sono consentiti anticonvulsivanti)
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale o terapia approvata entro 28 giorni o due emivite dell'agente sperimentale (qualunque sia la più lunga) prima della registrazione.
• Tumori maligni diversi dal carcinoma ovarico entro 5 anni prima della registrazione (o entro 3 anni prima della registrazione, a condizione che la probabilità di recidiva sia <10%) ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, melanoma in situ e carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo.
• - Precedente radioterapia entro 28 giorni prima della registrazione e/o persistenza di effetti avversi correlati alle radiazioni.
• Compressione del midollo spinale non trattata definitivamente con chirurgia e/o radioterapia.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti.
• Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite
• I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima della registrazione o in qualsiasi momento durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Infezione attiva che richiede antibiotici EV allo screening
• Pazienti con infezione da HIV nota o una storia di test positivi per HIV/AIDS
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla registrazione) di acido acetilsalicilico (>325 mg/die), clopidogrel (>75 mg/die) o agenti trombolitici a scopo terapeutico
• Il paziente ha assunto i seguenti alimenti/integratori nei 7 giorni precedenti la registrazione: erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima CYP3A4) o succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima CYP3A4)
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di cobimetinib, atezolizumab o bevacizumab
• Storia di disfunzione cardiaca o polmonare clinicamente significativa, inclusi i seguenti; Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg trattata o non trattata) o storia di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio nel Ciclo 1
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa) entro 6 mesi dalla registrazione
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione
• Il paziente ha una ferita grave che non guarisce, un'ulcera attiva o una frattura ossea non trattata
• Storia di emottisi (>½ cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o qualsiasi altra emorragia grave o a rischio di sanguinamento (storia gastrointestinale di sanguinamenti, ulcere gastrointestinali, ecc.)
• Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento
• Qualsiasi precedente tromboembolia venosa ≥ Grado 3
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore istituzionale della norma
• Malattia medica o psichiatrica grave incontrollata
• Dolore tumorale incontrollato
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale/corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica o degenerazione maculare neovascolare.