BEACON - ABC bei wiederkehrendem platinresistentem HGSOC (BEACON)

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
• Nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, das Studienprotokoll und die Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren beim Screening

• Patienten mit einer histologischen Diagnose eines invasiven hochgradigen serösen Ovarialkarzinoms (HGSC), einschließlich Eileiter- und primärem Peritonealkarzinom, wie durch die histologische Diagnose und das immunhistochemische Profil definiert, das mit einem hochgradigen serösen Karzinom übereinstimmt:

  1. Andere Histologien einschließlich klarzelliger, muzinöser und Karzinosarkome sind ausgeschlossen.
  2. Gemischte Histologien sind zulässig, vorausgesetzt, dass > 80 % des Primärtumors hochgradig serös sind, basierend auf einer diagnostischen pathologischen Überprüfung und einem immunhistochemischen Profil, das mit hochgradig serös übereinstimmt (d. h. positiv für WT1, PAX8 und P53)
• Platinresistente oder rezidivierende Erkrankung, definiert durch die GCIG CA-125-Kriterien oder RECIST v1.1 Krankheitsprogression bei oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie.
• Krankheit, die gemäß RECIST 1.1 messbar und einer Biopsie zugänglich ist (beachten Sie, dass Läsionen, die biopsiert werden sollen, keine Zielläsionen sein sollten).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1
• Lebenserwartung über 3 Monate

• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erhalten wurden

  1. Leukozyten ≥ 2,5 x 109/l
  2. Hb ≥ 9 g/dl
  3. ANC ≥1,5 x 109/l
  4. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  5. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (über Cockcroft-Gault)
  6. Albumin ≥2,5 g/dl
  7. Serumbilirubin ≤ 1,5 die obere Grenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit können einen Bilirubinwert von ≤ 3,0 x ULN aufweisen
  8. INR und PTT ≤ 1,5 x ULN; Amylase und Lipase ≤1,5x ULN
  9. AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤3 x ULN
• Fehlen einer klinisch signifikanten Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen ≤ 1+ oder < 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung
• Patienten mit ≥2+ Protein bei der Teststreifenanalyse zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein unterziehen und bleiben teilnahmeberechtigt, wenn <1,0 g Protein innerhalb von 2 Wochen nach der Randomisierung nachgewiesen werden
• Negative Testergebnisse für Virushepatitis:
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screenin. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben .
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.
• Teilnehmerinnen müssen postmenopausal sein (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril sein (Fehlen der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter, oder das Becken wurde mit einer therapeutischen Bestrahlung behandelt) oder es muss ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vorliegen die erste Studienbehandlung und stimmen zu, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des gesamten Behandlungszeitraums der Studie und für mindestens 3 Monate führen (sofern die letzte Studiendosis enthalten war Cobimetinib), 5 Monate (wenn die letzte Studiendosis Atezolizumab enthielt) oder 6 Monate (wenn die letzte Studiendosis Bevacizumab enthielt) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Frauen dürfen während dieser Zeit keine Eizellen spenden.
• Die Patienten müssen sich von ihren behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen mit Ausnahme von Alopezie auf ≤ Grad 1 erholt haben.
• Hat der Verwendung ihrer gesammelten frischen Tumorbiopsien, archivierten FFPE-Proben, Aszites und peripheren Blutproben gemäß dem Protokoll für translationale Forschung zugestimmt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf DNA-, RNA- und proteinbasierte Biomarker-Erkennung.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, Anti-programmierter Tod-1, Anti-Programm-Todes-Ligand 1, MEK-Inhibitor. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab ist zulässig, sofern zwischen der letzten vorherigen Bevacizumab-Dosis und der Registrierung ein behandlungsfreies Intervall von >6 Monaten besteht.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Cyclosporin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie
• Der Patient hatte innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung einen chirurgischen Eingriff oder eine signifikante traumatische Verletzung, oder es wird erwartet, dass er im Laufe der Studie größere chirurgische Eingriffe benötigt.
• Patienten mit hohem Risiko für Darmperforation oder Fisteln
• Vorgeschichte von Darmverschluss, einschließlich subokklusiver Erkrankung, im Zusammenhang mit der Grunderkrankung und Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess.
• Geschichte der Kolonanastamose
• Klinische Symptome eines kürzlich aufgetretenen Darmverschlusses oder eines paralytischen Ileus, jedoch ohne postoperative oder Anzeichen einer rektosigmoidalen Beteiligung durch Beckenuntersuchung oder Darmbeteiligung im CT-Scan.
• Vorbehandlung mit hyperthermischer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC)
• Vorherige Strahlentherapie des ganzen Abdomens oder des Beckens
• Unbehandelte ZNS-Metastasen. Die Behandlung von Hirnmetastasen, entweder durch chirurgische oder Bestrahlungstechniken, muss mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen sein. Vor der Registrierung gibt es keine Anzeichen einer Progression oder Blutung von behandelten ZNS-Metastasen, z. von MRI Brain. Keine laufende Kortikosteroidbehandlung erforderlich (Antikonvulsiva sind erlaubt)
• Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einer zugelassenen Therapie innerhalb von 28 Tagen oder zwei Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist) vor der Registrierung.
• Andere Malignome als Eierstockkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung (oder innerhalb von 3 Jahren vor der Registrierung, sofern die Rezidivwahrscheinlichkeit < 10 % beträgt), mit Ausnahme von adäquat behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Melanom in situ und duktales Karzinom in situ, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wird.
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung und/oder Fortbestehen strahlenbedingter Nebenwirkungen.
• Kompression des Rückenmarks, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis
• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) erhalten.
• Aktive Infektion, die IV-Antibiotika beim Screening erfordert
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion oder positiver HIV/AIDS-Tests in der Vorgeschichte
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Registrierung) Anwendung von Acetylsalicylsäure (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken
• Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung die folgenden Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel eingenommen: Johanniskraut oder Hyperforin (starker CYP3A4-Enzyminduktor) oder Grapefruitsaft (starker CYP3A4-Enzyminhibitor)
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen Bestandteile von Cobimetinib-, Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierungen
• Vorgeschichte klinisch signifikanter Herz- oder Lungenfunktionsstörungen, einschließlich der folgenden; Unzureichend kontrollierte Hypertonie (d. h. definiert als behandelter oder unbehandelter systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments in Zyklus 1
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Der Patient hat eine schwere nicht heilende Wunde, ein aktives Geschwür oder einen unbehandelten Knochenbruch
• Hämoptyse in der Anamnese (>½ Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder andere schwere Blutungen oder ein Blutungsrisiko (gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Geschwüre usw.)
• Anamnese oder Anzeichen einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko
• Jede frühere venöse Thromboembolie ≥ Grad 3
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts
• Unkontrollierte schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung
• Unkontrollierte Tumorschmerzen
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Anamnese oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für eine neurosensorische Netzhautablösung/zentrale seröse Chorioretinopathie, einen Netzhautvenenverschluss oder eine neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird.