BEACON - ABC in terugkerende platinabestendige HGSOC (BEACON)

Inclusiecriteria:

• Patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
• In staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol en de follow-upprocedures, naar het oordeel van de onderzoeker
• Vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar bij screening

• Patiënten met een histologische diagnose van invasief hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSC), waaronder eileider- en primaire peritoneale kankers, zoals gedefinieerd door histologische diagnose en immunohistochemisch profiel consistent met hooggradige sereuze kanker:

  1. Andere histologieën, waaronder heldere cel-, slijmvlies- en carcinosarcomen, zijn uitgesloten.
  2. Gemengde histologieën zijn toegestaan, op voorwaarde dat >80% van de primaire tumor hooggradig sereus is op basis van een diagnostische pathologiebeoordeling en een immunohistochemisch profiel dat consistent is met hooggradig sereus (d.w.z. positief voor WT1, PAX8 en P53)
• Platina-resistente of refractaire recidiverende ziekte gedefinieerd door GCIG CA-125-criteria of RECIST v1.1 ziekteprogressie op of binnen 6 maanden na de laatste op platina gebaseerde chemotherapie.
• Ziekte die meetbaar is volgens RECIST 1.1 en geschikt is voor biopsie (merk op dat laesies die bedoeld zijn voor biopsie geen doellaesies mogen zijn).
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 of 1
• Levensverwachting langer dan 3 maanden

• Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie

  1. WBC ≥ 2,5 x 109/L
  2. Hb ≥ 9 g/dl
  3. ANC ≥1,5 x 109/L
  4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  5. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min (via Cockcroft-Gault)
  6. Albumine ≥2,5 g/dL
  7. Serumbilirubine ≤ 1,5 de bovengrens van normaal (ULN); patiënten met bekende ziekte van Gilbert kunnen een bilirubine ≤ 3,0 x ULN hebben
  8. INR en PTT ≤ 1,5 x ULN; amylase en lipase ≤1,5x ULN
  9. ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤3 x ULN
• Afwezigheid van klinisch significante proteïnurie zoals aangetoond door urinepeilstok ≤ 1+ of < 1,0 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling
• Patiënten met ≥2+ eiwit op dipstick-analyse bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan voor eiwit en blijven in aanmerking als <1,0 g eiwit wordt gedetecteerd binnen 2 weken na randomisatie
• Negatieve testresultaten voor virale hepatitis:
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening
• Negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening. De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd voor patiënten met een positieve totale HBcAb-test .
• Negatieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd voor patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
• Vrouwelijke deelnemers moeten postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet door therapie veroorzaakte amenorroe) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder, of die therapeutische bestraling van het bekken hebben ondergaan) of anderszins een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling en stem ermee in af te zien van heteroseksuele omgang of gebruik twee effectieve anticonceptiemethoden die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden (als de laatste studiedosis cobimetinib), 5 maanden (als de laatste studiedosis atezolizumab bevatte) of 6 maanden (als de laatste studiedosis bevacizumab bevatte) na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
• Patiënten moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 van hun behandelingsgerelateerde bijwerkingen, met uitzondering van alopecia.
• Heeft ingestemd met het gebruik van hun verzamelde verse tumorbiopten, gearchiveerde FFPE-specimens, ascites en perifere bloedmonsters zoals beschreven in het protocol voor translationeel onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot op DNA, RNA en eiwit gebaseerde biomarkerdetectie.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkeringstherapieën, anti-programmed death-1, anti-program death-ligand 1, MEK-remmer. Voorafgaande behandeling met bevacizumab is toegestaan, mits een behandelingsvrij interval van >6 maanden vanaf de laatste vorige dosis bevacizumab tot registratie.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, cyclosporine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor (TNF)-middelen binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens het onderzoek
• De patiënt heeft binnen 60 dagen voorafgaand aan de registratie chirurgische ingrepen of aanzienlijk traumatisch letsel ondergaan, of er wordt verwacht dat er in de loop van het onderzoek grote chirurgische ingrepen nodig zullen zijn.
• Patiënten met een hoog risico op darmperforatie of fistel
• Geschiedenis van darmobstructie, inclusief subocclusieve ziekte, gerelateerd aan de onderliggende ziekte en geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces.
• Geschiedenis van colonanastamose
• Klinische symptomen van recente darmobstructie of paralytische ileus, maar exclusief postoperatief, of bewijs van recto-sigmoïde betrokkenheid door bekkenonderzoek of darmbetrokkenheid op CT-scan.
• Voorafgaande behandeling met hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC)
• Voorafgaande radiotherapie van de gehele buik of het bekken
• Onbehandelde CZS-metastasen. De behandeling van hersenmetastasen, hetzij operatief, hetzij bestraald, dient minimaal 4 weken voor aanmelding te zijn afgerond. Voorafgaand aan registratie zijn er geen tekenen van progressie of bloeding van behandelde CZS-metastasen, bijv. door MRI Brain. Geen voortdurende behoefte aan behandeling met corticosteroïden (anticonvulsiva zijn toegestaan)
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde therapie binnen 28 dagen of twee halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan registratie.
• Maligniteiten anders dan eierstokkanker binnen 5 jaar voor registratie (of binnen 3 jaar voor registratie, mits recidiefkans <10%) met uitzondering van adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, melanoom in situ, en ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling.
• Eerdere bestraling binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie en/of aanhouden van bestralingsgerelateerde bijwerkingen.
• Compressie van het ruggenmerg niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen.
• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis
• Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie of op enig moment tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn bij screening
• Patiënten met een bekende HIV-infectie of een voorgeschiedenis van positieve tests voor HIV/AIDS
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na registratie) gebruik van acetylsalicylzuur (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag) of trombolytica voor therapeutische doeleinden
• Patiënt heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie de volgende voedingsmiddelen/supplementen ingenomen: sint-janskruid of hyperforine (krachtige CYP3A4-enzyminductor) of pompelmoessap (krachtige CYP3A4-enzymremmer)
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor componenten van cobimetinib-, atezolizumab- of bevacizumab-formuleringen
• Geschiedenis van klinisch significante cardiale of pulmonale disfunctie, waaronder de volgende; Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg, behandeld of onbehandeld) of Voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in cyclus 1
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na registratie
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
• Patiënt heeft een ernstige niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (> ½ theelepel helderrood bloed per episode), of een andere ernstige bloeding of risico op bloedingen (gastro-intestinale voorgeschiedenis van bloedingen, gastro-intestinale zweren, enz.)
• Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloedingen
• Elke eerdere veneuze trombo-embolie ≥ Graad 3
• Linkerventrikelejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal
• Ongecontroleerde ernstige medische of psychiatrische ziekte
• Ongecontroleerde tumorpijn
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan
• Voorgeschiedenis of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating/centrale sereuze chorioretinopathie, occlusie van de netvliesader of neovasculaire maculaire degeneratie.