M6620 i karboplatyna z docetakselem lub bez w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka gruczołu krokowego (kod 10036910) z postępującą chorobą w momencie przystąpienia do badania przez albo

  • Sekwencja co najmniej 2 rosnących wartości PSA w odstępach co najmniej 1 tygodnia
  • Progresja radiograficzna wg RECIST1.1 dla tkanek miękkich i/lub wg PCWG3^2 dla kości, z progresją PSA lub bez

• U pacjentów muszą występować przerzuty na podstawie badania scyntygraficznego kości lub innych zmian w węzłach chłonnych lub trzewnych za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) oraz kastracyjnego poziomu testosteronu (< 50 ng/dl) i możliwej do oceny odpowiedzi na chorobę za pomocą albo

  • Wyjściowe stężenie PSA >= 2,0 ng/ml LUB
  • Mierzalna choroba według RECIST 1.1
  • UWAGA: Badani muszą utrzymywać stan kastracji; jeśli nie mieli orchiektomii, muszą nadal otrzymywać agonistów lub antagonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH), chyba że nie tolerują

• Co najmniej 2 wcześniejsze terapie raka gruczołu krokowego opornego na kastrację w następujący sposób:

  • Przebyta progresja lub nietolerancja co najmniej jednej wtórnej terapii hormonalnej (abirateron, enzalutamid, galeteron, apalutamid, darolutamid, orteronel, seviteronel lub odpowiednik)
  • Wcześniejsza progresja lub nietolerancja chemioterapii opartej na taksanach
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dozwolona transfuzja)
• Płytki >= 150 000/ml (bez transfuzji lub czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 28 dni)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że u pacjenta rozpoznano lub podejrzewano zespół Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji lub =< 5 x w przypadku obecności przerzutów do wątroby
• Klirens kreatyniny >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Dozwolone wcześniejsze leczenie inhibitorami mTOR, cytostatycznymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub terapiami biologicznymi
• Dozwolone wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP
• Do badania dopuszczeni są pacjenci z alergią lub nietolerancją na docetaksel, neuropatia stopnia 2, ale jeśli zostaną zrandomizowani do Grupy A, otrzymają karboplatynę jako pojedynczy środek (pole pod krzywą [AUC] 5) zamiast docetakselu z karboplatyną; muszą nadawać się do chemioterapii karboplatyną, zgodnie z ustaleniami prowadzącego badania
• Obecność zmiany (kości lub tkanki miękkiej) nadającej się do biopsji przezskórnej pod kontrolą obrazu odpowiedniej do sekwencjonowania nowej generacji (NGS) i planowanej do wykonania biopsji gruboigłowej po rejestracji badania, ale przed 1. cyklem 1. dnia terapii; potwierdzenie adekwatności tego materiału biopsyjnego do NGS NIE jest wymagane do rozpoczęcia terapii; jeśli biopsje planowe nie są wykonywane w placówce leczącej ze względu na przygotowania lub środki ostrożności związane z chorobą wywołaną przez koronawirusa 2019 (COVID-19), można odstąpić od tego wymogu po uzgodnieniu z kierownikiem badania (PI)
• Wpływ M6620 (VX-970, berzosertib), karboplatyny i docetakselu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory odpowiedzi na uszkodzenia DNA i środki chemioterapeutyczne mają działanie teratogenne, mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania karboplatyny i M6620 (VX-970, berzosertib)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed planowanym cyklem 1 dnia 1 leczenia w ramach badania; pacjenci przyjmujący doustny lek przeciwnowotworowy, taki jak doustny środek hormonalny, inhibitor PARP lub doustny środek eksperymentalny, powinni przerwać >= 14 dni przed planowanym cyklem 1. dnia 1. badania
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > 1. stopnia), z wyjątkiem anoreksji 2. stopnia, łysienia, neuropatii i zmęczenia, w przypadku których ustąpienie nie jest wymagane
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do M6620 (VX-970, berzosertib) lub karboplatyny; (pacjenci z alergią na docetaksel zostaną dopuszczeni do badania, ale docetaksel zostanie wyłączony z ich schematu leczenia)

• Pacjenci otrzymujący leki ototoksyczne lub nefrotoksyczne, których nie można odstawić co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki karboplatyny i przez cały czas trwania badania; nieumyślne lub krótkotrwałe użycie podczas nauki nie spowoduje, że uczestnik nie będzie się kwalifikował; jeśli przewiduje się i wymaga krótkiego cyklu leczenia lekami nefrotoksycznymi lub ototoksycznymi, należy odstawić karboplatynę do 7 dni po zakończeniu tego cyklu; pacjenci stale przyjmujący leki, które są potencjalnie nefrotoksyczne, u których nie wykazano nefrotoksyczności tych leków w momencie włączenia do badania, mogą kontynuować leczenie tymi lekami w ramach próby

  • M6620 (VX-970, berzosertib) jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, rytonawirem, indynawirem, nelfinawirem i sakwinawirem) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) jest zabronione; ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną w celu uzyskania listy leków, których należy unikać lub minimalizować ich stosowanie; Należy zapewnić pacjentom broszurę z informacjami o lekach dla pacjenta i kartę portfela; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży i karmiące są wykluczone z tego badania, ponieważ nie rozwija się u nich rak prostaty
• Uczestnicy z ludzkim niedoborem odporności (HIV) z wykrywalnym wiremią i/lub liczbą CD4 = < 300 nie kwalifikują się ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego; Pacjenci zakażeni wirusem HIV z niewykrywalnym mianem wirusa i liczbą CD4 > 300, którzy nie otrzymują interakcji z terapią przeciwretrowirusową, mogą zostać zakwalifikowani po omówieniu z głównym badaczem
• Wcześniejsze leczenie schematem zawierającym platynę lub inhibitorem ATR z powodu raka gruczołu krokowego