M6620 e carboplatino con o senza docetaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un cancro alla prostata confermato istologicamente o citologicamente (codice 10036910) con malattia progressiva al momento dell'ingresso nello studio da entrambi

  • Sequenza di almeno 2 valori di PSA in aumento a intervalli minimi di 1 settimana
  • Progressione radiografica secondo RECIST1.1 per i tessuti molli e/o secondo PCWG3^2 per le ossa, con o senza progressione del PSA

• I pazienti devono avere una malattia metastatica alla scintigrafia ossea o altre lesioni linfonodali o viscerali alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica per immagini (MRI) e un livello castrato di testosterone (< 50 ng/dL) e valutabile per la risposta alla malattia da entrambi

  • PSA al basale >= 2,0 ng/mL OPPURE
  • Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
  • NOTA: i soggetti devono mantenere uno stato di castrazione; se non hanno subito un'orchiectomia, devono continuare a ricevere agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) a meno che non siano intolleranti

• Almeno 2 trattamenti precedenti per carcinoma prostatico resistente alla castrazione come segue:

  • Pregressa progressione o intolleranza ad almeno una terapia ormonale secondaria (abiraterone, enzalutamide, galeterone, apalutamide, darolutamide, orteronel, seviteronel o equivalente)
  • Pregressa progressione o intolleranza alla chemioterapia a base di taxani
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL (trasfusione consentita)
• Piastrine >= 150.000/mcL (senza trasfusione o fattore di crescita nei 28 giorni precedenti)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale, a meno che il soggetto non abbia conosciuto o sospettato la sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x limite superiore istituzionale del normale o =< 5 x se presenza di metastasi epatiche
• Clearance della creatinina >= 40 ml/min/1,73 m^2
• È consentito un precedente trattamento con inibitori di mTOR, inibitore della tirosina chinasi citostatica (TKI) o terapie biologiche
• È consentito un precedente trattamento con inibitori di PARP
• I pazienti con allergia o intolleranza al docetaxel, neuropatia di grado 2 sono ammessi allo studio, ma se randomizzati al braccio A riceveranno carboplatino come agente singolo (area sotto la curva [AUC] 5) anziché docetaxel+carboplatino; devono essere idonei per la chemioterapia con carboplatino come stabilito dallo sperimentatore curante
• Presenza di una lesione (osso o tessuto molle) suscettibile di biopsia percutanea guidata da immagini adeguata per il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e pianificata per essere sottoposta a biopsia centrale dopo la registrazione dello studio ma prima del ciclo 1 giorno 1 di terapia; la conferma dell'adeguatezza di questo materiale bioptico per NGS NON è richiesta per l'inizio della terapia; se le biopsie elettive non vengono eseguite presso l'istituto curante a causa di preparazioni o precauzioni relative alla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), questo requisito può essere revocato previa discussione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• Gli effetti di M6620 (VX-970, berzosertib), carboplatino e docetaxel sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori della risposta al danno del DNA e gli agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di carboplatino e M6620 (VX-970, berzosertib)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima del ciclo 1 programmato giorno 1 del trattamento in studio; i pazienti che assumono un antineoplastico orale come un agente ormonale orale, un inibitore di PARP o un agente sperimentale orale devono interrompere >= 14 giorni prima del ciclo pianificato 1 giorno 1 del trattamento in studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1), ad eccezione di anoressia, alopecia, neuropatia e affaticamento di grado 2, per i quali non è richiesta la risoluzione
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note o malattia leptomeningea dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620 (VX-970, berzosertib) o carboplatino; (i pazienti con allergia al docetaxel saranno ammessi allo studio, ma il docetaxel sarà escluso dal loro regime di trattamento)

• Soggetti in trattamento con farmaci ototossici o nefrotossici che non possono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di carboplatino e per la durata dello studio; l'uso involontario oa breve termine durante lo studio non causerà l'inammissibilità di un soggetto; se è previsto e necessario un breve ciclo di terapia con farmaci nefrotossici o ototossici, il carboplatino deve essere interrotto fino a 7 giorni dopo il completamento di questo ciclo; i pazienti che assumono farmaci continui che sono potenzialmente nefrotossici che non hanno avuto evidenza di nefrotossicità da questi farmaci all'ingresso nello studio sono autorizzati a continuare quei farmaci in prova

  • M6620 (VX-970, berzosertib) è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) o induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) è vietata; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; Ai pazienti devono essere forniti opuscoli informativi sui farmaci e carta portafoglio; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio perché non sviluppano il cancro alla prostata
• I partecipanti positivi all'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile e/o conta di CD4 = < 300 non sono idonei a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; I pazienti HIV positivi con carica virale non rilevabile e conta di CD4 > 300 e non in terapia antiretrovirale interagente possono essere idonei dopo aver discusso con il ricercatore principale
• Precedente trattamento con regime contenente platino o inibitore ATR per il cancro alla prostata