M6620 und Carboplatin mit oder ohne Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts einen histologisch oder zytologisch bestätigten Prostatakrebs (Code 10036910) mit fortschreitender Erkrankung haben

  • Folge von mindestens 2 ansteigenden PSA-Werten im Abstand von mindestens 1 Woche
  • Röntgenprogression gemäß RECIST1.1 für Weichgewebe und/oder gemäß PCWG3^2 für Knochen, mit oder ohne PSA-Progression

• Die Patienten müssen eine metastatische Erkrankung durch Knochenscan oder andere nodale oder viszerale Läsionen in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und einen kastrierten Testosteronspiegel (< 50 ng/dl) haben und für das Ansprechen der Krankheit durch beides auswertbar sein

  • Ausgangs-PSA >= 2,0 ng/ml ODER
  • Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
  • HINWEIS: Die Probanden müssen einen kastrierten Zustand aufrechterhalten; Wenn sie keine Orchiektomie hatten, müssen sie weiterhin Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) oder Gonadotropin-freisetzenden Hormons (GnRH) erhalten, es sei denn, sie werden nicht vertragen

• Mindestens 2 vorherige Behandlungen für kastrationsresistenten Prostatakrebs wie folgt:

  • Frühere Progression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer sekundären Hormontherapie (Abirateron, Enzalutamid, Galeteron, Apalutamid, Darolutamid, Orteronel, Seviteronel oder Äquivalent)
  • Vergangene Progression oder Unverträglichkeit gegenüber Taxan-basierter Chemotherapie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dL (Transfusion erlaubt)
• Thrombozyten >= 150.000/μl (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktor in den letzten 28 Tagen)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, der Proband hat das Gilbert-Syndrom bekannt oder vermutet
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder = < 5 x bei Vorliegen von Lebermetastasen
• Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren, zytostatischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder biologischen Therapien erlaubt
• Vorbehandlung mit PARP-Hemmern erlaubt
• Patienten mit Docetaxel-Allergie oder -Unverträglichkeit Grad-2-Neuropathie sind in der Studie zugelassen, aber wenn sie in Arm A randomisiert werden, erhalten sie Carboplatin als Monotherapie (Fläche unter der Kurve [AUC] 5) anstelle von Docetaxel + Carboplatin; Sie müssen nach Feststellung des behandelnden Prüfarztes für eine Carboplatin-Chemotherapie geeignet sein
• Vorhandensein einer Läsion (Knochen oder Weichgewebe), die für eine bildgeführte perkutane Biopsie geeignet ist, die für die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) geeignet ist, und geplant ist, sich einer Kernbiopsie nach der Studienregistrierung, aber vor Zyklus 1 Tag 1 der Therapie zu unterziehen; eine Bestätigung der Eignung dieses Biopsiematerials für NGS ist für die Einleitung der Therapie NICHT erforderlich; wenn in der behandelnden Einrichtung aufgrund von Vorbereitungen oder Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) keine elektiven Biopsien durchgeführt werden, kann auf diese Anforderung nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) verzichtet werden.
• Die Auswirkungen von M6620 (VX-970, Berzosertib), Carboplatin und Docetaxel auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil DNA-Damage-Response-Inhibitoren und Chemotherapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Carboplatin und M6620 (VX-970, Berzosertib) eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben; Patienten, die ein orales Antineoplastikum wie ein orales Hormonmittel, einen PARP-Hemmer oder ein orales experimentelles Mittel erhalten, sollten >= 14 Tage vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung absetzen
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Anorexie, Alopezie, Neuropathie und Müdigkeit Grad 2, für die keine Abheilung erforderlich ist
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M6620 (VX-970, Berzosertib) oder Carboplatin zurückzuführen sind; (Patienten mit Docetaxel-Allergie werden in die Studie aufgenommen, Docetaxel wird jedoch von ihrem Behandlungsschema ausgeschlossen)

• Probanden, die eine Behandlung mit ototoxischen oder nephrotoxischen Medikamenten erhalten, die mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von Carboplatin und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden können; eine unbeabsichtigte oder kurzzeitige Verwendung während des Studiums führt nicht dazu, dass ein Proband nicht zugelassen wird; wenn eine kurze Therapie mit nephrotoxischen oder ototoxischen Medikamenten erwartet und erforderlich ist, sollte Carboplatin bis 7 Tage nach Abschluss dieser Therapie abgesetzt werden; Patienten, die kontinuierlich mit potenziell nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden und bei denen bei Eintritt in die Studie keine Hinweise auf eine Nephrotoxizität dieser Medikamente vorlagen, dürfen diese Medikamente in der Studie fortsetzen

  • M6620 (VX-970, Berzosertib) wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher ist die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) oder Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ist verboten; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte; Den Patienten sollten Arzneimittelinformationsblätter und eine Brieftaschenkarte zur Verfügung gestellt werden; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da sie keinen Prostatakrebs entwickeln
• Humane Immundefizienz (HIV)-positive Teilnehmer mit nachweisbarer Viruslast und/oder CD4-Zellzahl = < 300 sind aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen bei Behandlung mit Knochenmarksuppressionstherapie nicht teilnahmeberechtigt; HIV-positive Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast und CD4-Zahlen > 300, die keine interagierende antiretrovirale Therapie erhalten, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt in Frage kommen
• Vorherige Behandlung mit platinhaltigem Regime oder ATR-Hemmer bei Prostatakrebs