Neoantigen Szczepionka Plus Ipilimumab podawany miejscowo i ogólnoustrojowy niwolumab w zaawansowanym czerniaku

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik wyraża chęć i jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka, który jest nieoperacyjnym stadium III lub IV; co najmniej jedno miejsce choroby musi nadawać się do resekcji, częściowej resekcji lub biopsji gruboigłowej w celu dostarczenia tkanki guza do analizy sekwencji
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1, która nie była leczona terapią miejscową w ciągu ostatnich 12 miesięcy badanego leczenia. Zmiana mierzalna i zmiana zastosowana w biopsji chirurgicznej lub gruboigłowej mogą być identyczne, o ile pozostaje mierzalna po biopsji
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Wyzdrowienie ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem do akceptowalnego stanu wyjściowego (jeśli chodzi o toksyczność laboratoryjną, patrz poniżej limity włączenia) lub do wersji 4 Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute, stopień 0 lub 1, z wyjątkiem toksyczności nieuważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa, takie jak łysienie lub bielactwo

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • WBC ≥3000/µL
  • ANC ≥1500/µl
  • Płytki krwi ≥100 000/µL
  • Hemoglobina ˃ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x GGN
  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN LUB
  • Klirens kreatyniny ≥40 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
  • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu, ponieważ wpływ szczepionki NeoVax plus Montanide i niwolumab na płodu nie są znane
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ipilimumabem, niwolumabem i spersonalizowaną szczepionką Neoantigen + Montanide.
• Uczestniczki włączone do badania, które nie są wolne od miesiączki przez ponad 2 lata, po histerektomii/wycięciu jajników lub sterylizowane chirurgicznie, powinny być chętne do stosowania 2 odpowiednich metod barierowych lub metody mechanicznej plus hormonalnej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub powstrzymanie się od aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty 1. do 23. tygodnia (30 dni plus czas wymagany do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanej terapii. Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują na przykład: wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy męskie lub prezerwatywy damskie ze środkiem plemnikobójczym. Same środki plemnikobójcze nie są akceptowalną metodą antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od wizyty od 1 do 31 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii
• Kryteria kwalifikujące do rejestracji dodatkowej
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać poniższe kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 7 dni przed rejestracją

  • WBC ≥ 3000/μl
  • Neutrofile ≥ 1500/μl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
  • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl mężczyzny = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 kreatynina w surowicy w mg/dl
  • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu, ponieważ wpływ szczepionki NeoVax plus Montanide i niwolumab na płodu nie są znane
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ipilimumabem, niwolumabem i spersonalizowaną szczepionką Neoantigen + Montanide.
• Uczestniczki włączone do badania, które nie są wolne od miesiączki przez ponad 2 lata, po histerektomii/wycięciu jajników lub sterylizowane chirurgicznie, powinny być chętne do stosowania 2 odpowiednich metod barierowych lub metody mechanicznej plus hormonalnej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub powstrzymanie się od aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty 1. do 23. tygodnia (30 dni plus czas wymagany do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanej terapii. Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują na przykład: wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy męskie lub prezerwatywy damskie ze środkiem plemnikobójczym. Same środki plemnikobójcze nie są akceptowalną metodą antykoncepcji
• Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od wizyty od 1 do 31 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza immunoterapia czerniaka z przerzutami, z wyjątkiem anty-CTLA-4
• Jednoczesne leczenie dowolnymi lekami przeciwnowotworowymi, innymi eksperymentalnymi terapiami przeciwnowotworowymi lub lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi metotreksatem, chlorochiną, azatiopryną itp. w ciągu sześciu miesięcy od udziału w badaniu
• Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych
• Stosowanie nieonkologicznej terapii szczepionkowej w profilaktyce chorób zakaźnych w okresie 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Uczestnicy nie mogą otrzymać żadnej nieonkologicznej terapii szczepionkowej w okresie podawania Niwolumabu lub NeoVax plus Montanide i przez co najmniej 8 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych jakiejkolwiek terapii szczepionkowej w celu zapobiegania chorobom zakaźnym
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia, objawowa
• Każdy podstawowy stan medyczny, stan psychiczny lub sytuacja społeczna, które w opinii badacza mogłyby zagrozić administrowaniu badaniem zgodnie z protokołem lub zagrozić ocenie zdarzeń niepożądanych
• Planowana poważna operacja
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab, spersonalizowane peptydy neoantygenowe i poli-ICLC są czynnikami o nieznanym ryzyku dla rozwijającego się płodu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem, spersonalizowanymi peptydami neoantygenowymi i poli-ICLC, kobiety karmiące piersią są wyłączone z tego badania
• Osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: a) osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby o niskim ryzyku nawrotu tego nowotworu; b) kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone - rak in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy, zlokalizowany rak prostaty, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry