Neoantigen Vaccine Plus lokálně podávaný ipilimumab a systémový nivolumab u pokročilého melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastník je ochoten a schopen dát písemný informovaný souhlas
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený melanom, který je neresekovatelný ve stadiu III nebo IV; alespoň jedno místo onemocnění musí být resekovatelné, částečně resekovatelné nebo přístupné pro biopsie jádra, aby byla poskytnuta nádorová tkáň pro sekvenční analýzu
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1, které nebylo léčeno lokální terapií během posledních 12 měsíců studijní léčby. Měřitelná léze a léze použitá pro chirurgické nebo jádrové biopsie mohou být totožné, pokud zůstávají měřitelné po biopsii
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Vyléčeno ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou, na přijatelný výchozí stav (jako toxicita v laboratoři viz limity pro zařazení níže) nebo podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Národního institutu pro rakovinu, verze 4, stupeň 0 nebo 1, s výjimkou toxicity nepovažované za bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo vitiligo

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • WBC ≥3 000/µl
  • ANC ≥1 500/µL
  • Krevní destičky ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ˃ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO
  • Clearance kreatininu ≥40 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou (pokud používáte Cockcroft-Gaultův vzorec níže):
  • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby Nivolumabem, protože účinky NeoVax plus Montanide a Nivolumab na vyvíjejícího se člověka plod nejsou známy
• Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena Ipilimumabem, Nivolumabem a personalizovanou neoantigenní vakcínou + Montanide.
• Účastnice zařazené do studie, které nemají menstruaci déle než 2 roky, po hysterektomii / ooforektomii nebo chirurgicky sterilizované, by měly být ochotny použít buď 2 adekvátní bariérové ​​metody nebo bariérovou metodu plus hormonální metodu antikoncepce k prevenci těhotenství. nebo se zdržet sexuální aktivity v průběhu studie, počínaje návštěvou 1 až 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce studijní terapie. Mezi schválené metody antikoncepce patří například: nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, mužské kondomy nebo ženský kondom se spermicidem. Samotné spermicidy nejsou přijatelnou metodou antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje návštěvou 1 až 31 týdnů po poslední dávce studijní terapie
• Kritéria způsobilosti pro sekundární registraci
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 7 dnů před registrací

  • WBC ≥ 3000/μl
  • Neutrofily ≥ 1500/μL
  • Krevní destičky ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):
  • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 sérový kreatinin v mg/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby Nivolumabem, protože účinky NeoVax plus Montanide a Nivolumab na vyvíjejícího se člověka plod nejsou známy
• Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena Ipilimumabem, Nivolumabem a personalizovanou neoantigenní vakcínou + Montanide.
• Účastnice zařazené do studie, které nemají menstruaci déle než 2 roky, po hysterektomii / ooforektomii nebo chirurgicky sterilizované, by měly být ochotny použít buď 2 adekvátní bariérové ​​metody nebo bariérovou metodu plus hormonální metodu antikoncepce k prevenci těhotenství. nebo se zdržet sexuální aktivity v průběhu studie, počínaje návštěvou 1 až 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce studijní terapie. Mezi schválené metody antikoncepce patří například: nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, mužské kondomy nebo ženský kondom se spermicidem. Samotné spermicidy nejsou přijatelnou metodou antikoncepce
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje návštěvou 1 až 31 týdnů po poslední dávce studijní terapie

Kritéria vyloučení:

• Předchozí imunoterapie metastatického melanomu kromě anti-CTLA-4
• Souběžná léčba jakýmikoli protirakovinnými látkami, jinými zkoumanými protirakovinnými terapiemi nebo imunosupresivními látkami, včetně, ale bez omezení na ně, methotrexátu, chlorochinu, azathioprinu atd. během šesti měsíců od účasti ve studii
• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy
• Použití neonkologické vakcínové terapie k prevenci infekčních onemocnění během období 4 týdnů před první dávkou nivolumabu. Účastníci nesmějí během období podávání Nivolumabu nebo NeoVaxu plus Montanide a po dobu nejméně 8 týdnů po poslední dávce studijní terapie dostávat žádnou neonkologickou vakcínovou terapii.
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované jakékoli vakcínové terapii pro prevenci infekčních onemocnění
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
• pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující léčbu, symptomatické
• Jakýkoli základní zdravotní stav, psychiatrický stav nebo sociální situace, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila administraci studie podle protokolu nebo ohrozila hodnocení nežádoucích účinků
• Plánovaná velká operace
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab, personalizované neoantigenní peptidy a poly-ICLC jsou látky s neznámým rizikem pro vyvíjející se plod. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, personalizovanými neoantigenními peptidy a poly-ICLC, jsou kojící ženy z této studie vyloučeny.
• Jedinci s anamnézou invazivní malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností: a) jedinci s anamnézou invazivní malignity jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem pro recidivu této malignity; b) jedinci s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilí, pokud jsou diagnostikováni a léčeni - karcinom in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty, bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže