Vacuna Neoantigen más ipilimumab administrado localmente y nivolumab sistémico en melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

• El participante está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito
• Los participantes deben tener un melanoma histológicamente confirmado que sea irresecable en estadio III o estadio IV; al menos un sitio de la enfermedad debe ser resecable, parcialmente resecable o apto para biopsias centrales para proporcionar tejido tumoral para el análisis de secuencia
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1 que no haya sido tratada con terapia local en los últimos 12 meses del tratamiento del estudio. La lesión medible y la lesión utilizada para biopsias quirúrgicas o de núcleo pueden ser idénticas siempre que siga siendo medible después de la biopsia.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo, a un estado inicial aceptable (en cuanto a la toxicidad de laboratorio, consulte los límites a continuación para su inclusión) o un Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4, Grado de 0 o 1, excepto para toxicidades que no se consideran un riesgo para la seguridad, como alopecia o vitíligo

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • WBC ≥3,000/µL
  • RAN ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100.000/µL
  • Hemoglobina ˃ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN O
  • Depuración de creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima del normal institucional (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
  • CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL
  • Hombre CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de Nivolumab, porque los efectos de NeoVax más Montanide y Nivolumab en el desarrollo humano el feto es desconocido
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Ipilimumab, Nivolumab y la vacuna Neoantigen personalizada + Montanide.
• Las participantes femeninas inscritas en el estudio, que no han estado libres de menstruación durante más de 2 años, después de una histerectomía/ooforectomía o esterilizadas quirúrgicamente, deben estar dispuestas a usar 2 métodos de barrera adecuados o un método de barrera más un método anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo o abstenerse de la actividad sexual durante todo el estudio, desde la visita 1 hasta las 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que Nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de la terapia del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen, por ejemplo: dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, condones masculinos o condones femeninos con espermicida. Los espermicidas por sí solos no son un método anticonceptivo aceptable. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la visita 1 a 31 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Criterios de elegibilidad para el registro secundario
• Estado funcional ECOG de 0 o 1

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 7 días anteriores al registro

  • WBC ≥ 3000/μL
  • Neutrófilos ≥ 1500/μL
  • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
  • CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL
  • Hombre CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 creatinina sérica en mg/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de Nivolumab, porque los efectos de NeoVax más Montanide y Nivolumab en el desarrollo humano el feto es desconocido
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Ipilimumab, Nivolumab y la vacuna Neoantigen personalizada + Montanide.
• Las participantes femeninas inscritas en el estudio, que no han estado libres de menstruación durante más de 2 años, después de una histerectomía/ooforectomía o esterilizadas quirúrgicamente, deben estar dispuestas a usar 2 métodos de barrera adecuados o un método de barrera más un método anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo o abstenerse de la actividad sexual durante todo el estudio, desde la visita 1 hasta las 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que Nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de la terapia del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen, por ejemplo: dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, condones masculinos o condones femeninos con espermicida. Los espermicidas por sí solos no son un método anticonceptivo aceptable
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la visita 1 a 31 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Inmunoterapia previa para melanoma metastásico excepto anti-CTLA-4
• Terapia concomitante con cualquier agente anticancerígeno, otras terapias anticancerígenas en investigación o agentes inmunosupresores, incluidos, entre otros, metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc. dentro de los seis meses posteriores a la participación en el estudio
• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas
• Uso de una terapia de vacuna no oncológica para la prevención de enfermedades infecciosas durante el período de 4 semanas antes de la primera dosis de Nivolumab. Los participantes no pueden recibir ninguna terapia de vacuna no oncológica durante el período de administración de Nivolumab o NeoVax más Montanide y hasta al menos 8 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a cualquier tratamiento vacunal para la prevención de enfermedades infecciosas
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere tratamiento, sintomática
• Cualquier condición médica subyacente, condición psiquiátrica o situación social que, en opinión del investigador, comprometería la administración del estudio según el protocolo o comprometería la evaluación de los EA.
• Cirugía mayor planificada
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el nivolumab, los péptidos neoantígenos personalizados y el poli-ICLC son agentes con riesgos desconocidos para el feto en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Nivolumab, péptidos de neoantígeno personalizados y poli-ICLC, las mujeres lactantes están excluidas de este estudio.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna invasiva no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: a) las personas con antecedentes de una neoplasia maligna invasiva son elegibles si no han tenido la enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo por recurrencia de esa malignidad; b) las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnostica y trata: carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino, cáncer de próstata localizado, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel