Vaccino neoantigenico più ipilimumab somministrato localmente e nivolumab sistemico nel melanoma avanzato

Criterio di inclusione:

• Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto
• - I partecipanti devono avere un melanoma istologicamente confermato che non sia resecabile in stadio III o stadio IV; almeno un sito della malattia deve essere resecabile, parzialmente resecabile o suscettibile di biopsie del nucleo per fornire tessuto tumorale per l'analisi della sequenza
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 che non sia stata trattata con terapia locale negli ultimi 12 mesi di trattamento in studio. La lesione misurabile e la lesione utilizzata per le biopsie chirurgiche o del nucleo possono essere identiche purché rimangano misurabili dopo la biopsia
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Recuperato da tutte le tossicità associate al trattamento precedente, a uno stato basale accettabile (per quanto riguarda la tossicità di laboratorio, vedere i limiti di inclusione di seguito) o secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (NCI CTCAE) del National Cancer Institute versione 4, grado 0 o 1, ad eccezione di tossicità non considerate un rischio per la sicurezza, come l'alopecia o la vitiligine

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • WBC ≥3.000/µL
  • ANC ≥1.500/µL
  • Piastrine ≥100.000/µL
  • Emoglobina ˃ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN OPPURE
  • Clearance della creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (se si utilizza la formula Cockcroft-Gault di seguito):
  • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio di Nivolumab, perché gli effetti di NeoVax più Montanide e Nivolumab sullo sviluppo umano feto sono sconosciuti
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Ipilimumab, Nivolumab e Vaccino neoantigenico personalizzato + Montanide.
• Le partecipanti di sesso femminile arruolate nello studio, che non sono esenti da mestruazioni per> 2 anni, post isterectomia / ovariectomia o sterilizzate chirurgicamente, devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati o un metodo di barriera più un metodo contraccettivo ormonale per prevenire la gravidanza o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio, a partire dalla visita 1 fino a 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose della terapia in studio. I metodi contraccettivi approvati includono ad esempio: dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, preservativi maschili o preservativi femminili con spermicida. Gli spermicidi da soli non sono un metodo contraccettivo accettabile. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla visita da 1 a 31 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio
• Criteri di ammissibilità per la registrazione secondaria
• Performance status ECOG di 0 o 1

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 7 giorni prima della registrazione

  • GB ≥ 3000/μL
  • Neutrofili ≥ 1500/μL
  • Piastrine ≥ 100 x103/μL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):
  • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 creatinina sierica in mg/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio di Nivolumab, perché gli effetti di NeoVax più Montanide e Nivolumab sullo sviluppo umano feto sono sconosciuti
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Ipilimumab, Nivolumab e Vaccino neoantigenico personalizzato + Montanide.
• Le partecipanti di sesso femminile arruolate nello studio, che non sono esenti da mestruazioni per> 2 anni, post isterectomia / ovariectomia o sterilizzate chirurgicamente, devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati o un metodo di barriera più un metodo contraccettivo ormonale per prevenire la gravidanza o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio, a partire dalla visita 1 fino a 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose della terapia in studio. I metodi contraccettivi approvati includono ad esempio: dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, preservativi maschili o preservativi femminili con spermicida. Gli spermicidi da soli non sono un metodo contraccettivo accettabile
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla visita da 1 a 31 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Immunoterapia precedente per melanoma metastatico eccetto anti-CTLA-4
• Terapia concomitante con qualsiasi agente antitumorale, altre terapie antitumorali sperimentali o agenti immunosoppressori inclusi ma non limitati a metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc. entro sei mesi dalla partecipazione allo studio
• Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee
• Uso di una terapia vaccinale non oncologica per la prevenzione delle malattie infettive durante il periodo di 4 settimane prima della prima dose di Nivolumab. I partecipanti non possono ricevere alcuna terapia vaccinale non oncologica durante il periodo di somministrazione di Nivolumab o NeoVax più Montanide e fino ad almeno 8 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche attribuite a qualsiasi terapia vaccinale per la prevenzione di malattie infettive
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede trattamento, sintomatica
• Qualsiasi condizione medica sottostante, condizione psichiatrica o situazione sociale che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la somministrazione dello studio come da protocollo o comprometterebbe la valutazione degli eventi avversi
• Intervento chirurgico importante pianificato
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Nivolumab, peptidi neoantigenici personalizzati e poli-ICLC sono agenti con rischi sconosciuti per il feto in via di sviluppo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, peptidi neoantigenici personalizzati e poli-ICLC, le donne che allattano sono escluse da questo studio
• Gli individui con una storia di tumore maligno invasivo non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze: a) gli individui con una storia di tumore maligno invasivo sono ammissibili se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio per recidiva di quel tumore maligno; b) gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati: carcinoma in situ della mammella, del cavo orale o della cervice, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle