Neoantigen-Impfstoff plus lokal verabreichtes Ipilimumab und systemisches Nivolumab bei fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes Melanom haben, das im Stadium III oder Stadium IV inoperabel ist; Mindestens eine Krankheitsstelle muss resezierbar, teilweise resezierbar oder für Kernbiopsien zugänglich sein, um Tumorgewebe für die Sequenzanalyse bereitzustellen
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 haben, die innerhalb der letzten 12 Monate der Studienbehandlung nicht mit einer lokalen Therapie behandelt wurde. Die messbare Läsion und die für chirurgische oder Stanzbiopsien verwendete Läsion können identisch sein, solange sie nach der Biopsie messbar bleibt
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Genesung von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung auf einen akzeptablen Ausgangszustand (zur Toxizität im Labor siehe unten die Grenzwerte für die Einbeziehung) oder gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute, Version 4, Grad 0 oder 1, außer für Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko gelten, wie Alopezie oder Vitiligo

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • WBC ≥3.000/µl
  • ANC ≥1.500/µL
  • Blutplättchen ≥100.000/µl
  • Hämoglobin ˃ 9,0 g/dL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel unten):
  • Weibliches CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten HCG) haben, da die Wirkungen von NeoVax plus Montanid und Nivolumab auf den sich entwickelnden Menschen wirken Fötus sind unbekannt
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ipilimumab, Nivolumab und personalisiertem Neoantigen-Impfstoff + Montanid behandelt wird.
• An der Studie teilnehmende weibliche Teilnehmerinnen, die seit > 2 Jahren, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert nicht frei von Menstruation sind, sollten bereit sein, entweder 2 angemessene Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder auf sexuelle Aktivität während der gesamten Studie zu verzichten, beginnend mit dem Besuch 1 bis 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis der Studientherapie. Zugelassene Verhütungsmethoden sind zum Beispiel: Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Männerkondome oder Frauenkondom mit Spermizid. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männliche Teilnehmer sollten damit einverstanden sein, ab dem Besuch 1 bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Zulassungskriterien für die Zweitregistrierung
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung abgerufen werden

  • WBC ≥ 3000/μl
  • Neutrophile ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):
  • Weibliches CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 Serum-Kreatinin in mg/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten HCG) haben, da die Wirkungen von NeoVax plus Montanid und Nivolumab auf den sich entwickelnden Menschen wirken Fötus sind unbekannt
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ipilimumab, Nivolumab und personalisiertem Neoantigen-Impfstoff + Montanid behandelt wird.
• An der Studie teilnehmende weibliche Teilnehmerinnen, die seit > 2 Jahren, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert nicht frei von Menstruation sind, sollten bereit sein, entweder 2 angemessene Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder auf sexuelle Aktivität während der gesamten Studie zu verzichten, beginnend mit dem Besuch 1 bis 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis der Studientherapie. Zugelassene Verhütungsmethoden sind zum Beispiel: Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Männerkondome oder Frauenkondom mit Spermizid. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode
• Männliche Teilnehmer sollten damit einverstanden sein, ab dem Besuch 1 bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Immuntherapie bei metastasierendem Melanom außer Anti-CTLA-4
• Gleichzeitige Therapie mit Antikrebsmitteln, anderen Prüfpräparaten gegen Krebs oder Immunsuppressiva, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw. innerhalb von sechs Monaten nach Studienteilnahme
• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen
• Anwendung einer nicht-onkologischen Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten während des 4-wöchigen Zeitraums vor der ersten Nivolumab-Dosis. Die Teilnehmer dürfen während der Verabreichung von Nivolumab oder NeoVax plus Montanid und bis mindestens 8 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie keine nicht-onkologische Impfstofftherapie erhalten
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf eine Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten zurückzuführen sind
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Eine Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, die eine Behandlung erfordern, symptomatisch
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, psychiatrische Zustand oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studiendurchführung gemäß dem Protokoll oder die Bewertung von UE beeinträchtigen würde
• Geplante große Operation
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab, personalisierte Neoantigen-Peptide und Poly-ICLC Wirkstoffe mit unbekannten Risiken für den sich entwickelnden Fötus sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab, personalisierten Neoantigen-Peptiden und Poly-ICLC ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sind stillende Frauen von dieser Studie ausgeschlossen
• Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: a) Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet eingestuft werden für das Wiederauftreten dieser Malignität; b) Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie diagnostiziert und behandelt werden: Carcinoma in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut