Identyfikacja klinicznie nieistotnego lub istotnego raka prostaty za pomocą platformy miR Scientific Sentinel™

Platforma miR Scientific Sentinel® Prostate Cancer Classifier Platform (test Sentinel® PCC4) to nowy test molekularny, który bada 442 małe niekodujące RNA wyekstrahowane z egzosomów moczu. Test Sentinel® PCC4 zapewnia urologom wczesne, nieinwazyjne i precyzyjne określenie stanu choroby u mężczyzn z klinicznym podejrzeniem raka prostaty. Test zapewnia wstępną klasyfikację stanu choroby jako brak molekularnych dowodów na raka prostaty (NMEPC) lub molekularne dowody (MEPC) na niskie, średnie lub wysokie ryzyko agresywnego raka prostaty. Obecny standard opieki (SOC) ocenia ryzyko raka gruczołu krokowego na podstawie informacji, które obejmują podejrzane DRE i „podwyższony” PSA w surowicy (zwykle większy niż 3 ng/ml w oparciu o aktualne wytyczne NCCN, ale w praktyce klinicznej często może być mniej niż lub więcej niż 3 ng/ml, w zależności od praktyki). Szacowana czułość (44%) i swoistość (68%) obecnego SOC oznacza, że ​​znaczna część przypadków raka prostaty nie jest identyfikowana, a wiele biopsji z wynikającymi z nich chorobami współistniejącymi jest niepotrzebnych.

Pacjenci, którzy włączą się do tego badania, otrzymają aktualny SOC i będą poddani biopsji gruboigłowej rdzeniowej pod kontrolą TRUS lub MRI. Biopsje będą odczytywane przez patologów związanych z każdą uczestniczącą placówką kliniczną, w której wykonano biopsję. Punktacja Gleasona, stopień zaawansowania nowotworu i lokalizacja anatomiczna każdego pozytywnego rdzenia zostaną zebrane w każdym miejscu, a próbki moczu z kodami kreskowymi zostaną przesłane kurierem w ciągu nocy do laboratoriów miR Scientific w celu przeprowadzenia analizy testu Sentinel® PCC4. Aby zminimalizować potencjalne zróżnicowanie między obserwatorami, patologia biopsji gruboigłowej każdego pacjenta zostanie również zweryfikowana przez niezależnego centralnego patologa niezwiązanego z miR Scientific.

Po dokonaniu oceny patologii, wkładu anatomicznego i dodatkowych danych klinicznych (w szczególności poziomów DRE i PSA w surowicy), które stanowią podstawę oceny grupy stopni i oceny ryzyka NCCN, zostanie ostateczna ocena grupy ryzyka zarówno dla podstawowego celu badania nr 1, jak i podstawowego celu badania nr 2 określa patolog. Ostateczne określenie grupy ryzyka dla każdego pacjenta zostanie wykorzystane indywidualnie w celu przedstawienia statusu ryzyka przedstawionego w aktualnym SOC w celu porównania z klasyfikacjami molekularnymi dostarczonymi przez test Sentinel® PCC4.

Wydajność testu Sentinel® PCC4 w celu sklasyfikowania stanu chorobowego przyszłego pacjenta (o nieznanym prawdziwym statusie choroby) jako brak molekularnych dowodów na raka gruczołu krokowego lub, w przypadku pacjentów z molekularnymi dowodami na raka gruczołu krokowego, jako o niskim ryzyku, pośrednim -ryzyko lub wysokie ryzyko agresywnego raka prostaty zostanie ustalone dla obu podstawowych celów badania.

Podstawowy cel badania nr 1: Ustalenie charakterystyk działania platformy Sentinel® Prostate Cancer Classifier Platform (test Sentinel® PCC4) przy użyciu klasyfikacji patologicznej (grupowanie stopni na podstawie wyniku Gleasona, zgodnie z propozycją Epsteina i współpracowników w 2013 r.) jako podstawy porównawczej do oceny stanu prostaty mężczyzn w wieku 45-75 lat z podejrzeniem raka prostaty.

Charakterystyka działania testu Sentinel® PCC4 zgodnie z opisem w podstawowych celach badania zostanie oceniona w porównaniu z raportem z biopsji gruboigłowej przy użyciu patologicznych klasyfikatorów ryzyka Gleasona (Grupa stopni), gdzie GG1 oznacza ryzyko orientacyjne lub niskiego ryzyka, GG2 jako ryzyko pośrednie i GG3-5 jako wysokiego ryzyka agresywnego raka prostaty. Zostaną ustalone czułość, swoistość, dodatnie i ujemne wartości predykcyjne testu Sentinel® PCC4 do klasyfikacji ryzyka zgodnie z oceną ryzyka GG.

Podstawowy cel badania nr 2: Ustalenie charakterystyki działania testu Sentinel® PCC4 przy zastosowaniu zmodyfikowanych kryteriów oceny ryzyka niedawno zalecanych przez National Comprehensive Cancer Network (NCCN) jako podstawy do oceny stanu prostaty u mężczyzn w wieku 45-75 lat z podejrzeniem raka prostaty.

Oprócz stopnia patologicznego guza ocena ryzyka NCCN obejmuje dodatkowe pomiary kliniczne związane z progresją guza, w tym liczbę dodatnich rdzeni, procent zajęcia guza na rdzeń, stopień zaawansowania guza (anatomiczne umiejscowienie dodatnich rdzeni), PSA w surowicy i gęstość PSA . Te same dane dotyczące ekspresji molekularnej z testu Sentine® PCC4 zostaną wykorzystane do oceny obu głównych celów dla każdego pacjenta.

Metodologia statystyczna: Do tego badania zostaną włączeni pacjenci odwiedzający kliniki urologiczne w celu wstępnej oceny klinicznej w oparciu o jakiekolwiek kliniczne podejrzenie raka prostaty. W badaniu zostaną ocenione właściwości testu Sentinel® PCC4, który opiera się na zastosowaniu zastrzeżonego systemu klasyfikacji w celu identyfikacji pacjentów bez molekularnych dowodów na raka prostaty i wstępnej klasyfikacji ryzyka pacjentów z rakiem prostaty.

Dla danego porównania dwóch grup zastrzeżony Algorytm Klasyfikacji kontroluje czułość dla pacjenta z nieznanym rzeczywistym stanem choroby na lub powyżej wcześniej określonego poziomu, oznaczonego 1-α; na przykład wartość, którą przyjęto w tym projekcie to α=0,05. Należy zauważyć, że wartość α reprezentuje odsetek wyników fałszywie ujemnych testu dla danego porównania dwóch grup.

Początkowe nominalne oznaczenie grup klinicznych zostanie wykonane oddzielnie przy użyciu grupy stopni Gleasona (cel badania podstawowego nr 1) i najnowszych definicji NCCN (cel badania podstawowego nr 2), jak opisano szczegółowo powyżej. Walidacja krzyżowa zostanie zastosowana w zbiorze danych szkoleniowych w celu określenia wartości granicznych klasyfikacji dla danego porównania dwóch grup w teście Sentinel® PCC4. Ogólny opis tej procedury jest następujący. Dla każdego uczestnika w zbiorze danych treningowych (obecny uczestnik) zostanie ustalona klasyfikacja w dwóch grupach dla tego bieżącego uczestnika na podstawie pozostałych członków zbioru danych treningowych przy użyciu wyłącznie sekwencji sncRNA bieżącego uczestnika; dokładność tego określenia zostanie oceniona poprzez porównanie ustalonej klasyfikacji grupowej z rzeczywistą etykietą nadaną obecnemu uczestnikowi (Grupa Grade Group lub grupa NCCN). Oznacza to, że etykieta stanu choroby bieżącego uczestnika w zbiorze danych szkoleniowych zostanie zaślepiona, naśladując w ten sposób ustawienie klasyfikacji przyszłego pacjenta. Ta procedura jest następnie powtarzana oddzielnie dla każdego podmiotu w zbiorze danych szkoleniowych. Następnie obliczane są parametry dostrajania i granica odcięcia dla każdej z dwóch klasyfikacji składających się na test Sentinel® PCC4, tak aby czułość empiryczna względem uczestników zbioru danych treningowych wynosiła co najmniej 1-α.

Przy tych wartościach granicznych i regułach klasyfikacji określonych przy użyciu zestawu danych szkoleniowych dla testu Sentinel® PCC4, klasyfikacje Sentinel® PCC4 dla każdego członka zbioru danych do walidacji zostaną określone wyłącznie na podstawie informacji wygenerowanych na podstawie ich poziomów ekspresji sekwencji sncRNA; odpowiednie wyniki zostaną zapisane w opatrzonym datą, zablokowanym pliku, jak opisano powyżej. Kliniczna grupa ryzyka dla każdego członka zbioru danych walidacyjnych, określona przez centralnego patologa, będzie również przechowywana w zamkniętym pliku z datownikiem. Gdy oba pliki zostaną ukończone, zostaną udostępnione zespołowi miR Scientific, a charakterystyka działania testu Sentinel® PCC4 zostanie ustalona w zbiorze danych do walidacji; należy zauważyć, że te poziomy błędów odnoszą się do klasyfikacji przyszłego pacjenta o nieznanym statusie choroby.