Identificazione del cancro alla prostata clinicamente insignificante o significativo con la piattaforma miR Scientific Sentinel™

Il miR Scientific Sentinel® Prostate Cancer Classifier Platform (Sentinel® PCC4 Test) è un nuovo test molecolare che interroga 442 piccoli RNA non codificanti estratti dagli esosomi urinari. Il test Sentinel® PCC4 fornisce agli urologi un'indicazione precoce, non invasiva e precisa dello stato della malattia negli uomini che presentano sospetto clinico di cancro alla prostata. Il test fornisce una classificazione iniziale dello stato della malattia come nessuna evidenza molecolare di cancro alla prostata (NMEPC) o evidenza molecolare (MEPC) di basso, intermedio o alto rischio di cancro alla prostata aggressivo. L'attuale standard di cura (SOC) valuta il rischio di cancro alla prostata sulla base di informazioni che includono un DRE sospetto e PSA sierico "elevato" (comunemente superiore a 3 ng/mL sulla base delle attuali linee guida del NCCN, ma nella pratica clinica può spesso essere inferiore o superiore a 3 ng/mL, a seconda della pratica). La sensibilità stimata (44%) e la specificità (68%) dell'attuale SOC significa che una parte significativa dei casi di cancro alla prostata non viene identificata e molte biopsie con conseguenti comorbilità non sono necessarie.

I pazienti che si arruolano in questo studio riceveranno l'attuale SOC e avranno una biopsia con ago del nucleo di fusione guidata da TRUS o MRI. Le biopsie saranno lette da patologi associati a ciascuna istituzione clinica partecipante in cui è stata eseguita la biopsia. Il punteggio di Gleason, la stadiazione del tumore e la posizione anatomica per ciascun nucleo positivo saranno raccolti in ciascun sito e i campioni di urina con codice a barre verranno inviati durante la notte ai laboratori miR Scientific per l'analisi del test Sentinel® PCC4. Per ridurre al minimo il potenziale di variabilità inter-osservatore, anche la patologia delle biopsie con ago centrale per ciascun paziente sarà esaminata da un patologo centrale indipendente, non associato a miR Scientific.

Dopo aver valutato la patologia, il contributo anatomico e i dati clinici aggiuntivi (in particolare i livelli di DRE e PSA sierico) che informano la valutazione del gruppo di grado e la valutazione del rischio NCCN, la valutazione finale del gruppo di rischio sia per l'obiettivo di studio primario n. 1 che per l'obiettivo di studio primario n. determinato dal patologo. La determinazione finale del gruppo di rischio per ciascun paziente verrà utilizzata individualmente per rappresentare lo stato di rischio fornito dall'attuale SOC per il confronto con le classificazioni molecolari fornite dal test Sentinel® PCC4.

L'esecuzione del test Sentinel® PCC4 per classificare lo stato patologico di un futuro paziente (con vero stato patologico sconosciuto) come nessuna evidenza molecolare di cancro alla prostata o, per i pazienti con evidenza molecolare di cancro alla prostata, come a basso rischio, intermedio -rischio o alto rischio di cancro alla prostata aggressivo sarà stabilito per entrambi gli obiettivi primari dello studio.

Obiettivo dello studio primario n. 1: stabilire le caratteristiche prestazionali della piattaforma di classificazione del cancro alla prostata Sentinel® (test Sentinel® PCC4) utilizzando la classificazione patologica (raggruppamento dei gradi basato sul punteggio di Gleason proposto da Epstein e colleghi nel 2013) come base comparativa per la valutazione la salute della prostata di uomini di età compresa tra 45 e 75 anni che presentano sospetto di cancro alla prostata.

Le caratteristiche prestazionali del test Sentinel® PCC4, come descritto tramite gli obiettivi dello studio primario, saranno valutate rispetto al referto della biopsia con ago centrale utilizzando classificatori di rischio di classificazione del punteggio Gleason della patologia (gruppo di gradi) in cui GG1 è indicativo o a basso rischio, GG2 come rischio intermedio e GG3-5 come ad alto rischio di cancro alla prostata aggressivo. Saranno stabiliti la sensibilità, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi del test Sentinel® PCC4 per la classificazione del rischio in accordo con la valutazione del rischio GG.

Obiettivo dello studio primario n. 2: stabilire le caratteristiche prestazionali del test Sentinel® PCC4 quando si utilizzano i criteri di valutazione del rischio modificati recentemente raccomandati dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) come base per valutare la salute della prostata negli uomini di età compresa tra 45 e 75 anni presentare con sospetto di cancro alla prostata.

Oltre al grado patologico del tumore, la valutazione del rischio del NCCN incorpora misure cliniche aggiuntive associate alla progressione del tumore, tra cui il numero di nuclei positivi, la percentuale di coinvolgimento del tumore per nucleo, lo stadio del tumore (posizione anatomica dei nuclei positivi), il PSA sierico e la densità del PSA . Gli stessi dati di espressione molecolare del test Sentine® PCC4 verranno utilizzati per valutare entrambi gli obiettivi primari per ciascun paziente.

Metodologia statistica: questo studio arruolerà pazienti che visitano cliniche di urologia per un esame clinico iniziale basato su qualsiasi sospetto clinico di cancro alla prostata. Lo studio valuterà le proprietà del test Sentinel® PCC4 che si basa sull'uso di un sistema di classificazione proprietario per identificare i pazienti senza evidenza molecolare di cancro alla prostata e per classificare inizialmente il rischio di pazienti affetti da cancro alla prostata.

Per un dato confronto tra due gruppi, l'algoritmo proprietario di classificazione controlla la sensibilità per un paziente con stato di vera malattia sconosciuto pari o superiore a un livello pre-specificato, indicato con 1-α; ad esempio, il valore che è stato assunto in questo disegno è α=0.05. Si noti che il valore di α rappresenta il tasso di falsi negativi del test per il confronto a due gruppi dato.

L'etichettatura nominale iniziale dei gruppi clinici verrà eseguita separatamente quando si utilizza il gruppo Gleason Grade (Primary Study Objective # 1) e le recenti definizioni NCCN (Primary Study Objective # 2) come descritto in dettaglio sopra. La convalida incrociata verrà utilizzata nel set di dati di addestramento per determinare i limiti di classificazione per un dato confronto tra due gruppi nel test Sentinel® PCC4. Una descrizione generale di questa procedura è la seguente. Per ogni partecipante al set di dati di addestramento (partecipante attuale), verrà determinata una classificazione a due gruppi per questo partecipante attuale in base ai restanti membri del set di dati di addestramento utilizzando solo la sequenza sncRNA del partecipante attuale; l'accuratezza di questa determinazione sarà valutata confrontando la classificazione di gruppo determinata con l'etichetta effettiva assegnata all'attuale partecipante (gruppo di grado o gruppo NCCN). In altre parole, l'etichetta dello stato della malattia dell'attuale partecipante al set di dati di addestramento sarà nascosta, imitando così l'impostazione per la classificazione di un futuro paziente. Questa procedura viene quindi ripetuta separatamente per ciascun soggetto nel set di dati di addestramento. I parametri di ottimizzazione e il limite di cutoff utilizzati per ciascuna delle classificazioni a due gruppi che compongono il test Sentinel® PCC4 vengono quindi calcolati in modo che la sensibilità empirica sui partecipanti nel set di dati di addestramento sia almeno 1-α.

Con questi cut-off e regole di classificazione determinati utilizzando il set di dati di addestramento per il test Sentinel® PCC4, le classificazioni Sentinel® PCC4 per ciascun membro del set di dati di convalida saranno determinate utilizzando solo le informazioni generate dai loro livelli di espressione delle sequenze di sncRNA; i risultati corrispondenti verranno archiviati in un file bloccato con data e data come descritto sopra. Anche il gruppo di rischio clinico per ciascun membro del set di dati di convalida determinato dal patologo centrale verrà archiviato in un file bloccato e contrassegnato dalla data. Quando entrambi i file saranno completati, verranno rilasciati al team miR Scientific e le caratteristiche prestazionali del test Sentinel® PCC4 stabilite nel set di dati di validazione; si noti che questi tassi di errore si riferiscono alla classificazione di un futuro paziente con stato di malattia sconosciuto.