Identifikation af klinisk ubetydelig eller signifikant prostatakræft med miR Scientific Sentinel™-platformen

miR Scientific Sentinel® Prostate Cancer Classifier Platform (Sentinel® PCC4 Test) er en ny molekylær test, der udspørger 442 små ikke-kodende RNA'er ekstraheret fra urineksosomer. Sentinel® PCC4-testen giver urologer en tidlig, ikke-invasiv og præcis indikation af sygdomsstatus hos mænd med klinisk mistanke om prostatacancer. Testen giver en indledende klassificering af sygdomsstatus som enten ingen molekylær evidens for prostatacancer (NMEPC) eller molekylær evidens (MEPC) for lav-, mellem- eller højrisiko for aggressiv prostatacancer. Den nuværende standard for pleje (SOC) vurderer risikoen for prostatacancer baseret på information, der inkluderer en mistænkelig DRE og "forhøjet" serum PSA (almindeligvis større end 3ng/ml baseret på de nuværende NCCN-retningslinjer, men kan i klinisk praksis ofte være mindre end eller større end 3ng/ml, afhængigt af praksis). Den estimerede sensitivitet (44%) og specificitet (68%) af den nuværende SOC betyder, at en betydelig del af prostatacancertilfældene ikke er identificeret, og mange biopsier med resulterende komorbiditeter er unødvendige.

Patienter, der tilmelder sig denne undersøgelse, vil modtage den nuværende SOC og have en TRUS- eller MRI-guidet fusionskernenålebiopsi. Biopsier vil blive læst af patologer tilknyttet hver deltagende klinisk institution, hvor biopsien blev udført. Gleason-score, tumorstadieinddeling og anatomisk placering for hver positiv kerne vil blive indsamlet på hvert sted, og stregkodede urinprøver sendes natten over til miR Scientific-laboratorier for Sentinel® PCC4-testanalyse. For at minimere potentialet for inter-observatør-variabilitet, vil patologien af ​​kernenålebiopsierne for hver patient også blive gennemgået af en uafhængig central patolog, ikke tilknyttet miR Scientific.

Efter vurdering af patologien, det anatomiske bidrag og yderligere kliniske data (især DRE- og serum-PSA-niveauer), der informerer Grade Group-vurderingen og NCCN-risikovurderingen, vil den endelige risikogruppevurdering for både Primært Studiemål #1 og Primært Studiemål #2 være bestemt af patologen. Den endelige risikogruppebestemmelse for hver patient vil blive brugt individuelt til at repræsentere den risikostatus, der er angivet af den aktuelle SOC til sammenligning med de molekylære klassifikationer leveret af Sentinel® PCC4-testen.

Udførelsen af ​​Sentinel® PCC4-testen for at klassificere sygdomsstatus for en fremtidig patient (med ukendt sand sygdomsstatus) som enten ingen molekylær evidens for prostatacancer eller, for patienter med molekylær evidens for prostatacancer, som havende lavrisiko, mellemliggende -risiko eller høj risiko for aggressiv prostatacancer vil blive etableret for begge primære undersøgelsesmål.

Primært studiemål #1: At etablere præstationskarakteristika for Sentinel® Prostate Cancer Classifier Platform (Sentinel® PCC4 Test) ved hjælp af patologisk gradering (Grade Grouping baseret på Gleason-score som foreslået af Epstein og kolleger i 2013) som det sammenlignende grundlag for vurdering prostatasundheden hos mænd i alderen 45-75 år med mistanke om prostatakræft.

Præstationskarakteristikaene for Sentinel® PCC4-testen som beskrevet via de primære undersøgelsesmål vil blive vurderet i sammenligning med kernenålebiopsirapport ved brug af patologi Gleason score grading (Grade Group) risikoklassifikatorer, hvor GG1 er vejledende eller lavrisiko, GG2 som mellemrisiko og GG3-5 som høj risiko for aggressiv prostatacancer. Sensitivitet, specificitet, positive og negative prædiktive værdier af Sentinel® PCC4-testen til risikoklassificering i overensstemmelse med GG-risikovurderingen vil blive fastlagt.

Primært studiemål #2: At etablere præstationskarakteristika for Sentinel® PCC4-testen ved brug af de modificerede risikovurderingskriterier, der for nylig blev anbefalet af National Comprehensive Cancer Network (NCCN) som grundlag for vurdering af prostatasundheden hos mænd i alderen 45-75 år viser sig med mistanke om prostatakræft.

Ud over tumorens patologiske grad inkorporerer NCCN-risikovurderingen yderligere kliniske mål forbundet med tumorprogression, herunder antal positive kerner, procent tumorinvolvering pr. kerne, tumorstadium (anatomisk placering af positive kerner), serum-PSA og PSA-densitet . De samme molekylære ekspressionsdata fra Sentine® PCC4-testen vil blive brugt til at evaluere begge primære mål for hver patient.

Statistisk metodologi: Denne undersøgelse vil indskrive patienter, der besøger urologiske klinikker, til indledende klinisk undersøgelse baseret på enhver klinisk mistanke om prostatacancer. Studiet vil evaluere egenskaberne af Sentinel® PCC4-testen, der er baseret på brug af et proprietært klassifikationssystem til at identificere patienter uden molekylær evidens for prostatacancer og indledningsvis klassificere risikoen for prostatacancerpatienter.

For en given to-gruppe sammenligning kontrollerer den proprietære klassifikationsalgoritme følsomheden for en patient med ukendt sand sygdomsstatus på eller over et forudbestemt niveau, betegnet 1-α; for eksempel er den værdi, der er blevet antaget i dette design, α=0,05. Bemærk, at værdien af ​​α repræsenterer den falsk-negative rate af testen for den givne to-gruppe sammenligning.

Den indledende nominelle mærkning af kliniske grupper udføres separat ved brug af Gleason Grade-gruppen (primært studiemål #1) og nyere NCCN-definitioner (primært studiemål #2) som beskrevet i detaljer ovenfor. Krydsvalidering vil blive brugt i træningsdatasættet til at bestemme klassifikationsgrænseværdierne for en given to-gruppe-sammenligning i Sentinel® PCC4-testen. En generel beskrivelse af denne procedure er som følger. For hver deltager i træningsdatasættet (nuværende deltager) vil en to-gruppeklassifikation for denne nuværende deltager blive bestemt baseret på de resterende medlemmer af træningsdatasættet kun ved brug af den aktuelle deltagers sncRNA-sekvens; Nøjagtigheden af ​​denne bestemmelse vil blive vurderet ved sammenligning af gruppeklassifikationen bestemt med den faktiske etiket, der gives til den aktuelle deltager (enten klassegruppe eller NCCN gruppe). Det vil sige, at sygdomsstatusmærket for den nuværende deltager i træningsdatasættet vil blive blindet, og derved efterligne indstillingen for klassificering af en fremtidig patient. Denne procedure gentages derefter separat for hvert emne i træningsdatasættet. Tuningparametrene og cutoff-grænsen, der anvendes for hver af to-gruppeklassifikationerne, der omfatter Sentinel® PCC4-testen, beregnes derefter, således at den empiriske følsomhed over deltagere i træningsdatasættet er mindst 1-α.

Med disse afskæringer og klassificeringsregler bestemt ved hjælp af træningsdatasættet til Sentinel® PCC4-testen, vil Sentinel® PCC4-klassifikationerne for hvert medlem af valideringsdatasættet kun blive bestemt ved brug af information genereret fra deres ekspressionsniveauer af sncRNA-sekvenserne; de tilsvarende resultater vil blive gemt i en datostemplet, låst fil som beskrevet ovenfor. Den kliniske risikogruppe for hvert medlem af valideringsdatasættet som bestemt af den centrale patolog vil også blive gemt i en låst og datostemplet fil. Når begge filer er færdige, frigives de til miR Scientific-teamet, og præstationskarakteristikaene for Sentinel® PCC4-testen er etableret i valideringsdatasættet; Bemærk, at disse fejlrater refererer til klassificeringen af ​​en fremtidig patient med ukendt sygdomsstatus.