Identificación de cáncer de próstata significativo o clínicamente insignificante con la plataforma miR Scientific Sentinel™

La plataforma clasificadora de cáncer de próstata miR Scientific Sentinel® (Prueba Sentinel® PCC4) es una nueva prueba molecular que interroga 442 pequeños ARN no codificantes extraídos de exosomas urinarios. La prueba Sentinel® PCC4 proporciona a los urólogos una indicación temprana, no invasiva y precisa del estado de la enfermedad en hombres que presentan sospecha clínica de cáncer de próstata. La prueba proporciona una clasificación inicial del estado de la enfermedad como sin evidencia molecular de cáncer de próstata (NMEPC) o evidencia molecular (MEPC) de riesgo bajo, intermedio o alto de cáncer de próstata agresivo. El estándar de atención actual (SOC, por sus siglas en inglés) evalúa el riesgo de cáncer de próstata con base en información que incluye un examen rectal rectal sospechoso y PSA sérico "elevado" (comúnmente superior a 3 ng/mL según las pautas actuales de NCCN, pero en la práctica clínica con frecuencia puede ser inferior o superior a 3ng/mL, dependiendo de la práctica). La sensibilidad estimada (44 %) y la especificidad (68 %) del SOC actual significa que una parte significativa de los casos de cáncer de próstata no se identifican y muchas biopsias con las comorbilidades resultantes son innecesarias.

Los pacientes que se inscriban en este estudio recibirán el SOC actual y se les realizará una biopsia con aguja gruesa guiada por TRUS o MRI. Las biopsias serán leídas por patólogos asociados con cada institución clínica participante en la que se realizó la biopsia. La puntuación de Gleason, la estadificación del tumor y la ubicación anatómica de cada núcleo positivo se recopilarán en cada sitio, y las muestras de orina con código de barras se enviarán durante la noche a los laboratorios miR Scientific para el análisis de la prueba Sentinel® PCC4. Para minimizar la posibilidad de variabilidad entre observadores, la patología de las biopsias con aguja gruesa de cada paciente también será revisada por un patólogo central independiente, no asociado con miR Scientific.

Después de evaluar la patología, la contribución anatómica y los datos clínicos adicionales (en particular, los niveles de PSA sérico y DRE) que informan la evaluación del grupo de grado y la evaluación de riesgo de NCCN, la evaluación final del grupo de riesgo para el objetivo principal del estudio n.° 1 y el objetivo principal del estudio n.° 2 serán determinado por el patólogo. La determinación final del grupo de riesgo para cada paciente se utilizará individualmente para representar el estado de riesgo proporcionado por el SOC actual para compararlo con las clasificaciones moleculares proporcionadas por la prueba Sentinel® PCC4.

El rendimiento de la prueba Sentinel® PCC4 para clasificar el estado de la enfermedad de un futuro paciente (con un verdadero estado desconocido de la enfermedad) como sin evidencia molecular de cáncer de próstata o, para pacientes con evidencia molecular de cáncer de próstata, como de riesgo bajo, intermedio. Se establecerá el riesgo o alto riesgo de cáncer de próstata agresivo para ambos objetivos primarios del estudio.

Objetivo principal del estudio n.º 1: establecer las características de rendimiento de la plataforma clasificadora de cáncer de próstata Sentinel® (prueba Sentinel® PCC4) mediante la clasificación patológica (agrupación de grados basada en la puntuación de Gleason propuesta por Epstein y sus colegas en 2013) como base comparativa para evaluar la salud prostática de hombres de 45 a 75 años con sospecha de cáncer de próstata.

Las características de rendimiento de la prueba Sentinel® PCC4, tal como se describe a través de los objetivos principales del estudio, se evaluarán en comparación con el informe de la biopsia con aguja gruesa utilizando clasificadores de riesgo de clasificación de puntuación de Gleason (Grupo de grado) de patología, donde GG1 es indicativo o de bajo riesgo, GG2 como riesgo intermedio y GG3-5 como de alto riesgo de cáncer de próstata agresivo. Se establecerá la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo de la prueba Sentinel® PCC4 para la clasificación de riesgo de acuerdo con la evaluación de riesgo GG.

Objetivo principal del estudio n.º 2: establecer las características de rendimiento de la prueba Sentinel® PCC4 cuando se utilizan los criterios modificados de evaluación de riesgos recomendados recientemente por la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) como base para evaluar la salud de la próstata de hombres de 45 a 75 años presentando con sospecha de cáncer de próstata.

Además del grado patológico del tumor, la evaluación de riesgos de la NCCN incorpora medidas clínicas adicionales asociadas con la progresión del tumor, incluida la cantidad de núcleos positivos, el porcentaje de compromiso tumoral por núcleo, el estadio del tumor (ubicación anatómica de los núcleos positivos), el PSA sérico y la densidad del PSA . Se utilizarán los mismos datos de expresión molecular de la prueba Sentine® PCC4 para evaluar ambos objetivos primarios para cada paciente.

Metodología estadística: este estudio reclutará pacientes que visitan clínicas de urología para un estudio clínico inicial basado en cualquier sospecha clínica de cáncer de próstata. El estudio evaluará las propiedades de la prueba Sentinel® PCC4 que se basa en el uso de un sistema de clasificación patentado para identificar pacientes sin evidencia molecular de cáncer de próstata y para clasificar inicialmente el riesgo de los pacientes con cáncer de próstata.

Para una comparación dada de dos grupos, el algoritmo de clasificación patentado controla la sensibilidad para un paciente con un estado de enfermedad real desconocido en o por encima de un nivel preespecificado, indicado como 1-α; por ejemplo, el valor que se ha asumido en este diseño es α=0.05. Tenga en cuenta que el valor de α representa la tasa de falsos negativos de la prueba para la comparación de dos grupos dada.

El etiquetado nominal inicial de los grupos clínicos se realizará por separado cuando se utilice el grupo de grado de Gleason (Objetivo principal del estudio n.º 1) y las definiciones recientes de NCCN (Objetivo principal del estudio n.º 2) como se describe en detalle anteriormente. La validación cruzada se utilizará en el conjunto de datos de entrenamiento para determinar los límites de clasificación para una comparación dada de dos grupos en la prueba Sentinel® PCC4. Una descripción general de este procedimiento es la siguiente. Para cada participante en el conjunto de datos de entrenamiento (participante actual), se determinará una clasificación de dos grupos para este participante actual en función de los miembros restantes del conjunto de datos de entrenamiento utilizando solo la secuencia sncRNA del participante actual; la precisión de esta determinación se evaluará mediante la comparación de la clasificación de grupo determinada con la etiqueta real otorgada al participante actual (ya sea Grupo de Grado o grupo NCCN). Es decir, la etiqueta del estado de la enfermedad del participante actual en el conjunto de datos de entrenamiento estará cegada, imitando así la configuración para la clasificación de un futuro paciente. Luego, este procedimiento se repite por separado para cada sujeto en el conjunto de datos de entrenamiento. Los parámetros de ajuste y el límite de corte utilizados para cada una de las clasificaciones de dos grupos que componen la prueba Sentinel® PCC4 se calculan luego de modo que la sensibilidad empírica sobre los participantes en el conjunto de datos de entrenamiento sea al menos 1-α.

Con estos límites y reglas de clasificación determinados mediante el conjunto de datos de entrenamiento para la prueba Sentinel® PCC4, las clasificaciones de Sentinel® PCC4 para cada miembro del conjunto de datos de validación se determinarán utilizando solo la información generada a partir de sus niveles de expresión de las secuencias de sncRNA; los resultados correspondientes se almacenarán en un archivo bloqueado con sello de fecha como se describe anteriormente. El grupo de riesgo clínico para cada miembro del conjunto de datos de validación según lo determinado por el patólogo central también se almacenará en un archivo bloqueado y con sello de fecha. Cuando ambos archivos estén completos, serán entregados al equipo científico de miR y las características de rendimiento de la prueba Sentinel® PCC4 establecidas en el conjunto de datos de validación; tenga en cuenta que estas tasas de error se refieren a la clasificación de un futuro paciente con estado de enfermedad desconocido.