Badanie MTL-CEBPA w połączeniu z inhibitorem PD-1 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (TIMEPOINT) (TIMEPOINT)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie dowolnego guza litego
3. Uczestnicy z zaawansowanymi guzami litymi, u których nastąpiła progresja w ramach standardowej terapii lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia
4. Uczestnicy z zaawansowanym rakiem trzustki również mogą się kwalifikować, jeśli zostaną uznani przez lekarza prowadzącego za nieodpowiednich lub zrezygnowali z chemioterapii.
5. Uczestniczki z surowiczym rakiem jajnika, jajowodu i otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości powinny być wcześniej leczone inhibitorem polimerazy poliadenozynodifosforanu rybozy (PARP) i nie powinny otrzymać wcześniej więcej niż 3 linie leczenia ogólnoustrojowego.
6. Uczestnicy, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego. Uczestnicy z rakiem płuc, rakiem nerki, międzybłoniakiem lub czerniakiem, którzy otrzymali wcześniej leczenie zawierające PD-1/PD-L1 lub inhibitor CTLA4, będą kwalifikować się, jeśli doświadczą obiektywnej odpowiedzi na to leczenie (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1) w ramach ostatniej linii leczenia, u których postępująca choroba wystąpiła w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki ich leczenia zawierającego inhibitor punktów kontrolnych.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Wynik wydajności 0 lub 1
8. Oczekiwana długość życia większa niż 3 miesiące w momencie rekrutacji
9. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 (Ocena odpowiedzi w neuro-onkologii [RANO] dla glejaka wielopostaciowego [GBM]) według oceny badacza. Zmiany umiejscowione na wcześniej napromienianym obszarze uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję w takich zmianach.
10. W części 1b badania co najmniej jedna zmiana nadająca się do biopsji (z wyjątkiem guzów mózgu). Jeśli uczestnicy mają tylko 1 mierzalną zmianę na RECIST 1.1, próbkę biopsyjną należy pobrać ze zmiany niedocelowej.

11. Hematologia i profil krzepnięcia podczas badania przesiewowego bez istotnych klinicznie zmian:

    • Liczba płytek krwi > 70 x 109/l

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/dl

      -≥ 9,0 Albumina w surowicy ≥ 26 g/Lg/dL

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5

12. Odpowiednia czynność nerek i wątroby:

    • Albumina surowicy ≥ 26 g/l
    • AlAT i AspAT ≤ 2,5x GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby i rakiem dróg żółciowych)
    • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN
    • INR≤ 1,5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
    • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (Cockcroft & Gault). Zamiast klirensu kreatyniny można zastosować wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR).
13. Ujemny wynik testu ciążowego z krwi u kobiet w wieku rozrodczym po miesiączce (w ciągu 10 dni przed pierwszym podaniem leku)

14. W przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym gotowość do stosowania wysoce skutecznych* środków antykoncepcyjnych odpowiednich do zapobiegania nowej ciąży przez cały czas trwania badania, co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki MTL-CEBPA lub 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki dawki pembrolizumabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym stosujących hormonalną metodę antykoncepcji zaleca się jednoczesne stosowanie drugiej metody (barierowej).

    *Wysoce skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (np. implanty, zastrzyki, doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, obustronna niedrożność jajowodów) , prawdziwa abstynencja seksualna zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika lub partnera po wazektomii). W szczególności w przypadku krajów UE, patrz dodatkowe wymagania w: https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf Uczestnicy płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, zobowiązani są do stosowania antykoncepcji mechanicznej oraz dodatkowej metody antykoncepcji, które razem dają wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki MTL- CEBPA lub 4 miesiące po ostatniej dawce pembrolizumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Uczestnikom płci męskiej zaleca się również powstrzymanie się od współżycia z kobietami w ciąży lub karmiącymi oraz stosowanie prezerwatyw. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), deklaracja abstynencji na czas ekspozycji na badany produkt leczniczy (IMP) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    •Uwaga: kobieta jest uważana za mogącą zajść w ciążę po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Do stałych metod sterylizacji należą histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej (szczególnie w przypadku krajów UE patrz: www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception. pdf)

15. W stanie spełnić wszystkie wymagania protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy, którzy w ciągu ostatnich 30 dni przed rozpoczęciem badania (Cykl 1, dzień 1) otrzymywali wcześniej jakikolwiek eksperymentalny lek przeciwnowotworowy o działaniu układowym, w tym szczepionki
2. Stopień > 1 toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem w czasie badania przesiewowego, z wyjątkiem łysienia lub neuropatii stopnia 2, które mogą się kwalifikować, jeśli powróci do stanu wyjściowego i po omówieniu ze sponsorem.
3. Uczestnicy otrzymali wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
4. Uczestnicy nie wyzdrowieli odpowiednio po poważnej operacji lub radioterapii.
5. Uczestnicy z historią klinicznie istotnego krwotoku lub perforacji przewodu pokarmowego • Uczestnicy z historią obustronnej niedrożności żyły wrotnej
6. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z liczbą limfocytów T CD4+ <350 komórek/μl lub z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) w wywiadzie definiującym zakażenie oportunistyczne
7. Uczestnicy ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znanym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrywalny RNA HCV na podstawie jakościowego testu kwasu nukleinowego). Uwaga – to kryterium wykluczające nie dotyczy uczestników z HCC. Tylko dla uczestników z HCC: uczestnicy z przebytą lub trwającą infekcją HCV będą kwalifikować się do badania, ale muszą zakończyć leczenie co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem interwencji badawczej, a miano wirusa HCV musi być poniżej granicy oznaczalności. Kwalifikują się uczestnicy, którzy mają przeciwciała HCV (HCVAb dodatnie, ale HCV RNA ujemne, z powodu wcześniejszego leczenia lub naturalnego ustąpienia choroby). Uczestnicy z przebytym lub kontrolowanym trwającym HBV będą kwalifikować się, o ile ich miano wirusa HBV jest mniejsze niż 500 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy aktywnej terapii HBV z mianem wirusa poniżej 100 IU/ml powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres badania.
8. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem uczestników z GBM. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie na podstawie powtórnego obrazowania wykonanego podczas badań przesiewowych, stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami powyżej 10 mg/dobę (prednizon) przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji studyjnej. MRI mózgu dla wszystkich uczestników ze stabilnymi przerzutami do mózgu podczas badania przesiewowego (tomografia komputerowa będzie dozwolona, ​​jeśli MRI jest przeciwwskazane).
9. Uczestnicy z klinicznie istotnym, postępującym złośliwym wodobrzuszem, z wyjątkiem tych z guzami jajnika • Uczestnicy z rozpoznanym niezakaźnym zapaleniem płuc, zapaleniem mięśnia sercowego lub zapaleniem nerek w wywiadzie • Objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy określone jako większe niż w New York Heart Association ( NYHA) Klasa I lub inne istotne klinicznie nieprawidłowości serca (takie jak zawał mięśnia sercowego), w tym stabilne nieprawidłowości.
10. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub wszelkich komplikacjach związanych z zabiegiem chirurgicznym przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania.
11. Uczestnicy z historią przeszczepu narządu miąższowego lub hematologicznego • Uczestnicy z posocznicą, nieskutecznym drenażem dróg żółciowych z zapaleniem dróg żółciowych lub bez, żółtaczką zaporową lub encefalopatią podczas wizyty przesiewowej lub w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej
12. Dowody na spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej lub niewydolność nerek lub reakcję alergiczną podczas wizyty przesiewowej lub w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej•Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
13. Otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (patrz uwaga dotycząca szczegółów wyjątku w części 6.3.1).
14. Otrzymał żywą (atenuowaną) szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Żywe szczepionki obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpaśca), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionka przeciw durowi brzusznemu. Szczepionki przeciwko grypie sezonowej i COVID-19 do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami nieaktywnymi/nieżywotnymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

15. Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. choroba, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Uczestnicy z bielactwem lub łysieniem.
    • Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) w stanie eutyreozy podczas hormonalnej terapii hormonalnej.
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
    • Uczestnicy bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 2 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    • Uczestnicy z celiakią kontrolowaną samą dietą.
16. Uczestnicy z czynną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Znana nadwrażliwość na substancję czynną (pembrolizumab) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
18. Każdy znany dodatkowy nowotwór wymagający aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki obejmują raki we wczesnym stadium, takie jak rak in situ lub stadium 1, takie jak czerniak, rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ, które były leczone z zamiarem wyleczenia.
19. Wszelkie inne schorzenia (w tym nadużywanie substancji psychoaktywnych lub psychiatrycznych, stwierdzona lub podejrzewana słaba zgodność itp.), leczenie lub wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza mogą wpłynąć na zdolność uczestnika do uczestnictwa, pełnego przestrzegania procedur określonych w protokole lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika.