Az MTL-CEBPA vizsgálata PD-1-inhibitorral kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél (TIMEPOINT) (TIMEPOINT)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő ≥ 18 év
2. Bármely szolid daganat szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa
3. Előrehaladott szolid daganatban szenvedő résztvevők, akik előrehaladtak a szokásos gondozási terápia során, vagy akik számára nem áll rendelkezésre standard terápia
4. Előrehaladott hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek is jogosultak lehetnek, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy alkalmatlanok, vagy úgy döntöttek, hogy nem vesznek kemoterápiás kezelést.
5. A magas fokú savós petefészek-, petevezeték- és peritoneális petefészekrákban szenvedő résztvevőket korábban poli-adenozin-difoszfát-ribóz-polimeráz (PARP) gátlóval kell kezelni, és legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápiát kellett volna kapniuk.
6. Olyan résztvevők, akik korábban nem részesültek immunkontroll-gátlóval végzett kezelésben. Azok a tüdőrákban, veserákban, mesotheliomában vagy melanomában szenvedő résztvevők, akik korábban PD-1/PD-L1- vagy CTLA4-gátlót tartalmazó kezelésben részesültek, akkor jogosultak arra, ha objektív választ tapasztaltak erre a kezelésre (a szolid daganatok válaszértékelési kritériumaiban meghatározottak szerint). [RECIST] 1.1) a legutóbbi kezelési vonal részeként, és progresszív betegségük volt, amely az ellenőrzőpont inhibitort tartalmazó kezelésük utolsó adagját követő 6 hónapon belül jelentkezett.
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménymutatója 0 vagy 1
8. A toborzás időpontjában 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
9. Mérhető betegség a RECIST 1.1 (Response Assessment in Neuro-Oncology [RANO] for glioblastoma multiforme [GBM]) szerint, a vizsgáló értékelése szerint. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
10. A vizsgálat 1b részében legalább egy biopsziára alkalmas elváltozás (az agydaganatok kivételével). Ha a résztvevőknek csak 1 mérhető léziója van RECIST 1.1-enként, a biopsziás mintát nem céllézióból kell venni.

11. Hematológiai és véralvadási profil a szűrés során klinikailag jelentős lelet nélkül:

    • Thrombocytaszám > 70 x 109/L

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/dl

      -≥ 9,0 Szérum albumin ≥ 26 g/Lg/dl

    • Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5

12. Megfelelő vese- és májműködés:

    • Szérum albumin ≥ 26 g/L
    • ALT és AST ≤ 2,5x ULN (≤5 × ULN a májmetasztázisban és epeúti rákban szenvedő betegeknél)
    • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • INR≤ 1,5 x ULN
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Számított kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc (Cockcroft & Gault). A kreatinin-clearance helyett a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) használható.
13. Negatív vér terhességi teszt fogamzóképes korban lévő nőknél menstruáció után (10 napon belül a gyógyszer első beadása előtt)

14. Fogamzóképes korú női résztvevők esetében a vizsgálat időtartama alatt, legalább 6 hónapig az utolsó MTL-CEBPA adag vagy 6 hónapig az utolsó terhesség megelőzésére alkalmas, rendkívül hatékony* fogamzásgátló módszerek alkalmazására. adag pembrolizumab, amelyik hosszabb. A hormonális fogamzásgátlást alkalmazó reproduktív potenciállal rendelkező nők számára egy második (barrier) módszer egyidejű alkalmazása javasolt.

    *A nagyon hatékony fogamzásgátlási módszerek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenségi arányt (azaz évi 1%-nál kevesebbet) eredményeznek (pl. implantátumok, injekciók, orális fogamzásgátlók, egyes méhen belüli eszközök, kétoldali petevezeték elzáródás , valódi szexuális absztinencia a résztvevő, illetve vazektómiás partner preferált és megszokott életmódjával összhangban). Különösen az EU-országokra vonatkozó további követelmények a következő helyen találhatók: https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf A fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek akadálymentes fogamzásgátlást és további fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelyek együttesen évi 1%-os sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig az utolsó MTL-dózis után. CEBPA vagy 4 hónappal a pembrolizumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A férfi résztvevőknek azt is tanácsolják, hogy tartózkodjanak a terhes vagy szoptató nőkkel való szexuális érintkezéstől, vagy használjanak óvszert. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha az összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek), az absztinencia nyilatkozata a vizsgálati gyógyszerrel való érintkezés időtartamára (IMP) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

    •Megjegyzés: egy nő fogamzóképesnek minősül a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali peteeltávolítás. A menopauza utáni állapotot úgy határozzák meg, hogy 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül (az EU-országok esetében kérjük, nézze meg a www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception. pdf)

15. Képes a protokoll összes követelményének megfelelni.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a résztvevők, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 30 napban (1. ciklus, 1. nap) bármilyen korábbi szisztémás rákellenes terápiás vizsgálati gyógyszert (beleértve a vakcinákat) kaptak
2. 1. fokozatú, korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás a szűrés időpontjában, kivéve az alopeciát vagy a 2. fokozatú neuropátiát, amelyek elfogadhatók lehetnek, ha a kiindulási érték helyreáll, és a szponzorral folytatott megbeszélést követően.
3. A résztvevők előzetes sugárkezelésben részesültek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül
4. A résztvevők nem gyógyultak meg megfelelően nagy műtétből vagy sugárkezelésből.
5. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében klinikailag jelentős vérzés vagy gyomor-bélrendszeri perforáció szerepel • Résztvevők, akiknek a kórelőzményében kétoldali portális véna elzáródás szerepel
6. Humán immundeficiencia vírus (HIV) által okozott ismert fertőzés, amelynek CD4+ T-sejtszáma <350 sejt/μl vagy szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés az anamnézisében
7. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében hepatitis B (HBV) fertőzés (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert hepatitis C fertőzés (a kvalitatív nukleinsav vizsgálattal kimutatható HCV RNS-ként definiálható). Megjegyzés - ez a kizárási feltétel nem vonatkozik a HCC-vel rendelkező résztvevőkre. Csak HCC-ben szenvedő résztvevők számára: a múltban vagy folyamatban lévő HCV-fertőzésben szenvedő résztvevők részt vehetnek a vizsgálatban, de a kezelést legalább 1 hónappal a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt be kell fejezniük, és HCV-vírusterhelésüknek a mennyiségi meghatározási határ alatt kell lennie. Azok a résztvevők, akik HCV antitesttel rendelkeznek (HCVAb pozitív, de HCV RNS negatív, előzetes kezelés vagy természetes feloldódás miatt), jogosultak. Azok a résztvevők, akiknek múltbeli vagy ellenőrzött folyamatban lévő HBV-je van, mindaddig jogosultak, amíg HBV-vírusterhelésük kisebb, mint 500 NE/ml a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. A 100 NE/ml alatti vírusterhelésű aktív HBV-kezelésben résztvevőknek ugyanazt a terápiát kell alkalmazniuk a vizsgálati beavatkozás során.
8. Tünetekkel járó, kezeletlen vagy aktívan progrediáló központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás, a GBM-ben szenvedő résztvevők kivételével. A korábban kezelt metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy legalább 4 hétig radiológiailag stabilak a vizsgálati szűrés során végzett ismételt képalkotó vizsgálat alapján, klinikailag stabilak, és nincs szükség 10 mg/nap feletti szteroidkezelésre (prednizon) legalább 28 nappal az első adag beadása előtt. tanulmányi beavatkozás. MRI agyvizsgálat minden olyan résztvevő számára, akinek a szűréskor stabil agyi metasztázisai vannak (CT-vizsgálat megengedett, ha az MRI ellenjavallt).
9. Klinikailag jelentős, előrehaladó rosszindulatú ascitesben szenvedők, kivéve azokat, akik petefészekdaganatban szenvednek.• Azok a résztvevők, akiknek az anamnézisében nem fertőző tüdőgyulladás, szívizomgyulladás vagy nephritis szerepel.• A szívelégtelenség jelei és tünetei az elmúlt 12 hónapban, amelyek nagyobbak, mint a New York Heart Association ( NYHA) I. osztályú vagy egyéb klinikailag jelentős szívelégtelenség (például szívinfarktus), beleértve a stabil rendellenességeket.
10. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 30 napon belül. A vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt a résztvevőknek megfelelően felépülniük kell az eljárásból és/vagy a műtét bármely szövődményéből.
11. Résztvevők, akiknek kórtörténetében szilárd szerv- vagy hematológiai transzplantáció szerepel.• Szepszisben, hatástalan epeelvezetésben cholangitissel vagy anélkül, obstruktív sárgasággal vagy encephalopathiával a szűrővizsgálaton vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 2 héten belül, attól függően, hogy melyik következik be korábban
12. Spontán bakteriális hashártyagyulladás vagy veseelégtelenség, vagy allergiás reakció bizonyítéka a szűrővizsgálaton vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 2 héten belül, attól függően, hogy melyik következik be korábban • Terhes vagy szoptató nők
13. Szisztémás kortikoszteroidokat és egyéb immunszuppresszánsokat kapott a vizsgálatba való felvételt megelőző 4 hétben (lásd a kivétel részleteit a 6.3.1. szakaszban).
14. Élő (gyengített) vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 30 napon belül. Az élő vakcinák közé tartozik, de nem kizárólagosan: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza és a COVID-19 injekciós vakcina általában inaktív/nem életképes vírus elleni vakcinák, és engedélyezettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

15. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve az immunszuppresszív kezelést igénylő gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], diverticulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Gravves-kór betegség, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedők.
    • Pajzsmirigy-alulműködésben (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek euthyroid hormonpótláson.
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
    • Azok a résztvevők, akik az elmúlt 2 évben nem szenvedtek aktív betegséget, bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
16. Szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzésben szenvedők.
17. Ismert túlérzékenység a hatóanyaggal (pembrolizumabbal) vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben.
18. Bármely ismert további rosszindulatú daganat, amely aktív kezelést igényel az elmúlt 3 évben. Ez alól kivételt képeznek a korai stádiumú rákos megbetegedések, például az in situ vagy az 1. stádiumú karcinóma, például a melanoma, a bazálissejtes karcinóma vagy a bőr laphámsejtes karcinóma, az in situ méhnyakrák vagy az in situ mellrák, amelyeket gyógyító szándékkal kezeltek.
19. Bármilyen egyéb állapot (beleértve a pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélést, az ismert vagy feltételezett rossz megfelelést stb.), terápia vagy laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja a résztvevő részvételi képességét, a protokollspecifikus eljárások maradéktalan követését, vagy nem áll érdekében a résztvevőnek, hogy részt vegyen a vizsgálatban.