Исследование MTL-CEBPA в комбинации с ингибитором PD-1 у пациентов с запущенными солидными опухолями (TIMEPOINT) (TIMEPOINT)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет
2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз любой солидной опухоли
3. Участники с солидными опухолями на поздних стадиях, которые прогрессировали на стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна
4. Участники с запущенным раком поджелудочной железы также могут иметь право на участие, если лечащий врач сочтет их неподходящими или они решили не проходить химиотерапевтическое лечение.
5. Участники с серозным раком яичников, маточной трубы и перитонеальным раком яичников высокой степени должны были ранее лечиться ингибитором полиаденозиндифосфатрибозополимеразы (PARP) и должны были получить не более 3 предшествующих линий системной терапии.
6. Участники, ранее не получавшие лечения ингибитором контрольной точки иммунитета. Участники с раком легкого, раком почки, мезотелиомой или меланомой, которые ранее получали лечение, содержащее PD-1/PD-L1 или ингибитор CTLA4, будут иметь право на участие, если они испытали объективный ответ на это лечение (как определено критериями оценки ответа при солидных опухолях). [RECIST] 1.1) в рамках их самой последней линии лечения, и у них было прогрессирующее заболевание, развившееся в течение 6 месяцев после последней дозы их лечения, содержащего ингибитор контрольной точки.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка эффективности 0 или 1
8. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев на момент приема на работу
9. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 (Оценка ответа в нейроонкологии [RANO] для мультиформной глиобластомы [GBM]) по оценке исследователя. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
10. В части 1b исследования, по крайней мере, одно поражение, подходящее для биопсии (за исключением опухолей головного мозга). Если у участников есть только 1 измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1, образец биопсии должен быть получен из нецелевого поражения.

11. Гематология и профиль свертывания при скрининге без клинически значимых результатов:

    • Количество тромбоцитов > 70 x 109/л

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/дл

      -≥ 9,0 Сывороточный альбумин ≥ 26 г/лг/дл

    • Международный нормализованный коэффициент (МНО) < 1,5

12. Адекватная функция почек и печени:

    • Сывороточный альбумин ≥ 26 г/л
    • АЛТ и АСТ ≤ 2,5×ВГН (≤5×ВГН для участников с метастазами в печень и раком желчевыводящих путей)
    • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН
    • МНО≤ 1,5 х ВГН
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (Cockcroft & Gault). Вместо клиренса креатинина можно использовать скорость клубочковой фильтрации (СКФ).
13. Отрицательный анализ крови на беременность у женщин детородного возраста после менструации (в течение 10 дней до первого введения препарата)

14. Для женщин-участниц детородного возраста готовность использовать высокоэффективные* меры контрацепции, достаточные для предотвращения новой беременности, на время исследования, в течение не менее 6 месяцев после последней дозы MTL-CEBPA или 6 месяцев после последней дозы дозу пембролизумаба, в зависимости от того, какая из них дольше. Женщинам с репродуктивным потенциалом, применяющим гормональный метод контрацепции, рекомендуется одновременное применение второго (барьерного) метода.

    * Высокоэффективные методы контроля рождаемости определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании (например, имплантаты, инъекции, оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные средства, двусторонняя закупорка маточных труб). , истинное половое воздержание в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни участника или партнера, подвергшегося вазэктомии). В частности, для стран ЕС см. дополнительные требования в: https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf Участники мужского пола с партнершами детородного возраста должны использовать барьерную контрацепцию плюс дополнительный метод контрацепции, которые в совокупности приводят к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы МТЛ- CEBPA или через 4 месяца после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, что дольше. Участникам-мужчинам также будет рекомендовано воздерживаться от половых контактов с беременными или кормящими женщинами или использовать презервативы. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), заявление о воздержании на время воздействия исследуемого лекарственного средства (ИЛП) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    •Примечание: женщина считается способной к деторождению после менархе и до постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Постоянные методы стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины (в частности, для стран ЕС см.: www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception. пдф)

15. Способен соблюдать все требования протокола.

Критерий исключения:

1. Участники, которые ранее получали какие-либо исследуемые препараты для системной противоопухолевой терапии, включая вакцины, в течение последних 30 дней до начала исследуемого лечения (Цикл 1, день 1)
2. Связанная с предшествующим лечением токсичность > 1 степени на момент скрининга, за исключением алопеции или невропатии 2 степени, которые могут быть приемлемыми, если они восстановятся до исходного уровня и после обсуждения со спонсором.
3. Участники получали предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
4. Участники не восстановились должным образом после серьезной операции или лучевой терапии.
5. Участники с историей клинически значимого кровотечения или перфорации желудочно-кишечного тракта • Участники с историей двусторонней окклюзии воротной вены
6. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с числом CD4+ Т-клеток <350 клеток/мкл или наличие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистическую инфекцию
7. Участники с известной историей инфекции гепатитом B (HBV) (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или известной инфекцией гепатита C (определяется как обнаруживаемая РНК HCV с помощью качественного тестирования нуклеиновых кислот). Примечание. Этот критерий исключения не применяется к участникам с ГЦК. Только для участников с ГЦК: участники с перенесенной или текущей инфекцией ВГС будут иметь право на участие в исследовании, но должны завершить лечение как минимум за 1 месяц до начала исследования, а их вирусная нагрузка ВГС должна быть ниже предела количественного определения. Участники с антителами к ВГС (положительные по HCVAb, но отрицательные по РНК ВГС из-за предшествующего лечения или естественного разрешения) будут иметь право на участие. Участники с прошлым или контролируемым текущим ВГВ будут иметь право на участие, если их вирусная нагрузка ВГВ составляет менее 500 МЕ/мл до первой дозы исследуемого препарата. Участники активной терапии ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства.
8. Симптоматические, нелеченые или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, за исключением участников с глиобластомой. Участники с ранее леченными метастазами могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны в течение не менее 4 недель по результатам повторной визуализации, выполненной во время скрининга исследования, клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами выше 10 мг / день (преднизолон) в течение как минимум 28 дней до первой дозы. исследовательского вмешательства. МРТ головного мозга для всех участников со стабильными метастазами в головной мозг на момент скрининга (КТ будет разрешена, если МРТ противопоказана).
9. Участники с клинически значимым прогрессирующим злокачественным асцитом, за исключением пациентов с опухолями яичников • Участники с известной историей неинфекционного пневмонита, миокардита или нефрита • Признаки и симптомы сердечной недостаточности в течение последних 12 месяцев, охарактеризованные как более высокие, чем у New York Heart Association ( NYHA) класс I или другие клинически значимые аномалии сердца (например, инфаркт миокарда), включая стабильные аномалии.
10. Серьезная операция в течение последних 30 дней до начала исследуемого лечения. Участники должны адекватно восстановиться после процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследовательского вмешательства.
11. Участники с трансплантацией солидных органов или гематологической трансплантацией в анамнезе • Участники с сепсисом, неэффективным желчным дренажем с холангитом или без него, механической желтухой или энцефалопатией во время скринингового визита или в течение последних 2 недель до начала исследования, в зависимости от того, что наступит раньше
12. Доказательства спонтанного бактериального перитонита или почечной недостаточности или аллергической реакции во время скринингового визита или в течение последних 2 недель до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что наступило раньше • Беременные или кормящие женщины
13. Получал системные кортикостероиды и другие иммунодепрессанты за 4 недели до включения в исследование (см. примечание об исключениях в разделе 6.3.1).
14. Получена живая (аттенуированная) вакцина за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Живые вакцины включают, но не ограничиваются: корью, свинкой, краснухой, ветряной оспой/опоясывающим лишаем, желтой лихорадкой, бешенством, бациллой Кальметта-Герена. (БЦЖ) и брюшнотифозной вакцины. Вакцины против сезонного гриппа и COVID-19 для инъекций, как правило, являются неактивными/нежизнеспособными вирусными вакцинами и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

15. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], требующее иммуносупрессивного лечения, дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, Грейвса болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Участники с витилиго или алопецией.
    • Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) в эутиреоидном состоянии при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Участники без активного заболевания за последние 2 года могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Участники с глютеновой болезнью контролировались только диетой.
16. Участники с активной инфекцией, требующие системной терапии.
17. Известная гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумабу) или к любому из вспомогательных веществ.
18. Любое известное дополнительное злокачественное новообразование, требующее активного лечения в течение последних 3 лет. Исключение составляют раковые опухоли на ранних стадиях, такие как карцинома in situ или стадия 1, например, меланома, базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи, рак шейки матки in situ или рак молочной железы in situ, которые лечили с целью излечения.
19. Любое другое состояние (в том числе психиатрическое или злоупотребление психоактивными веществами, известное или подозреваемое несоблюдение и т. д.), терапия или лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на способность участника участвовать, полностью следовать определенным процедурам протокола или участие в исследовании не отвечает интересам участника.