Uno studio su MTL-CEBPA in combinazione con un inibitore PD-1 in pazienti con tumori solidi avanzati (TIMEPOINT) (TIMEPOINT)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥ 18 anni
2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di qualsiasi tumore solido
3. - Partecipanti con tumori solidi avanzati che sono progrediti con la terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard
4. I partecipanti con carcinoma pancreatico avanzato possono anche essere idonei se sono considerati dal medico curante non idonei o hanno scelto di non sottoporsi a trattamenti chemioterapici.
5. Le partecipanti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, delle tube di Falloppio e dell'ovaio peritoneale dovevano essere state precedentemente trattate con un inibitore della poliadenosina difosfato ribosio polimerasi (PARP) e non avrebbero dovuto ricevere più di 3 linee precedenti di terapia sistemica.
6. - Partecipanti naïve a un precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario. I partecipanti con carcinoma polmonare, carcinoma renale, mesotelioma o melanoma che hanno ricevuto in precedenza un trattamento contenente PD-1/PD-L1 o un inibitore CTLA4 saranno idonei se hanno sperimentato una risposta obiettiva a questo trattamento (come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1) come parte della loro linea di trattamento più recente e hanno avuto una malattia progressiva che si è verificata entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento contenente l'inibitore del checkpoint.
7. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)0 o 1
8. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi al momento dell'assunzione
9. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (valutazione della risposta in neuro-oncologia [RANO] per il glioblastoma multiforme [GBM]) valutata dallo sperimentatore. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata una progressione in tali lesioni.
10. Nella parte 1b dello studio, almeno una lesione adatta alla biopsia (ad eccezione dei tumori cerebrali). Se i partecipanti hanno solo 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1, il campione bioptico deve essere ottenuto da una lesione non target.

11. Ematologia e profilo della coagulazione allo screening senza risultati clinicamente significativi:

    • Conta piastrinica > 70 x 109/L

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/dl

      -≥ 9,0 Albumina sierica ≥ 26 g/Lg/dL

    • Rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5

12. Adeguata funzionalità renale ed epatica:

    • Albumina sierica ≥ 26 g/L
    • ALT e AST ≤ 2,5x ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche e cancro del tratto biliare)
    • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN
    • INR≤ 1,5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min (Cockcroft & Gault). La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata al posto della clearance della creatinina.
13. Test di gravidanza ematico negativo per donne in età fertile dopo un periodo mestruale (entro 10 giorni prima della prima somministrazione del farmaco)

14. Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile, la disponibilità a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci* adeguate a prevenire una nuova gravidanza per la durata dello studio, per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di MTL-CEBPA o 6 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab, qualunque sia la più lunga. Per le donne con potenziale riproduttivo che utilizzano un metodo contraccettivo ormonale, si raccomanda l'uso concomitante di un secondo metodo (di barriera).

    *I metodi altamente efficaci di controllo delle nascite sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto (ad es. impianti, iniettabili, contraccettivi orali, alcuni dispositivi intrauterini, occlusione tubarica bilaterale , vera e propria astinenza sessuale in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante, o partner vasectomizzato). Per i paesi dell'UE in particolare, consultare i requisiti aggiuntivi in: https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile sono tenuti a utilizzare la contraccezione di barriera più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di MTL- CEBPA o 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab, qualunque sia il più lungo. Ai partecipanti di sesso maschile verrà inoltre consigliato di astenersi da rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento o di utilizzare il preservativo. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), la dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione al medicinale sperimentale (IMP) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    •Nota: una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi permanenti di sterilizzazione includono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Uno stato post-menopausa è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa (Per i paesi dell'UE in particolare, fare riferimento a: www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception. PDF)

15. In grado di rispettare tutti i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi precedente farmaco sperimentale di terapia antitumorale sistemica, inclusi i vaccini, negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1)
2. Tossicità correlata al trattamento precedente di grado > 1 al momento dello screening, ad eccezione di alopecia o neuropatia di grado 2 che possono essere ammissibili se recuperate al basale e previa discussione con lo sponsor.
3. I partecipanti hanno ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio
4. - I partecipanti non si sono ripresi adeguatamente da interventi chirurgici importanti o radioterapia.
5. Partecipanti con anamnesi di emorragia clinicamente significativa o perforazione gastrointestinale•Partecipanti con anamnesi di occlusione bilaterale della vena porta
6. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conta delle cellule T CD4+ <350 cellule/μL o con una storia di infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
7. - Partecipanti con storia nota di infezione da epatite B (HBV) (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione nota da epatite C (definita come HCV RNA rilevabile tramite test qualitativo dell'acido nucleico). Nota: questo criterio di esclusione non si applica ai partecipanti con HCC. Solo per i partecipanti con HCC: i partecipanti con infezione da HCV passata o in corso saranno idonei per lo studio ma devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima dell'inizio dell'intervento dello studio e la loro carica virale HCV deve essere inferiore al limite di quantificazione. Saranno idonei i partecipanti che sono anticorpi HCV (HCVAb positivi ma HCV RNA negativi, a causa di un trattamento precedente o risoluzione naturale). I partecipanti con HBV passato o controllato in corso saranno idonei a condizione che la loro carica virale di HBV sia inferiore a 500 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti alla terapia HBV attiva con carichi virali inferiori a 100 UI/mL devono rimanere sulla stessa terapia durante l'intero intervento dello studio.
8. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva e/o meningite carcinomatosa, ad eccezione dei partecipanti con GBM. I partecipanti con metastasi precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto eseguito durante lo screening dello studio, clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi superiore a 10 mg/giorno (prednisone) per almeno 28 giorni prima della prima dose dell'intervento di studio. Una scansione cerebrale MRI per tutti i partecipanti con metastasi cerebrali stabili allo screening (la scansione TC sarà consentita se la risonanza magnetica è controindicata).
9. Partecipanti con ascite maligna clinicamente significativa e in progressione ad eccezione di quelle con tumori ovarici•Partecipanti con anamnesi nota di polmonite, miocardite o nefrite non infettiva•Segni e sintomi di insufficienza cardiaca negli ultimi 12 mesi caratterizzati come maggiori della New York Heart Association ( NYHA) Classe I o altre anomalie cardiache clinicamente significative (come l'infarto miocardico) incluse anomalie stabili.
10. - Chirurgia maggiore negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio.
11. -Partecipanti con storia di trapianto di organo solido o ematologico•Partecipanti con sepsi, drenaggio biliare inefficace con o senza colangite, ittero ostruttivo o encefalopatia alla visita di screening o nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, se precedente
12. Evidenza di peritonite batterica spontanea o insufficienza renale o reazione allergica alla visita di screening o nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale dei due eventi si verifichi prima• Donne in gravidanza o in allattamento
13. - Ha ricevuto corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio (vedere la nota sui dettagli dell'eccezione nella Sezione 6.3.1).
14. Ricevuto vaccino vivo (attenuato) nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio. I vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini per l'iniezione di influenza stagionale e COVID-19 sono generalmente vaccini virali inattivi/non vitali e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

15. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali [per es., colite o morbo di Crohn] che richiedono un trattamento immunosoppressivo, diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, sindrome di Graves ' malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Partecipanti con vitiligine o alopecia.
    • - Partecipanti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) eutiroideo in sostituzione ormonale.
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
    • I partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 2 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
    • Partecipanti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta.
16. - Partecipanti con un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ipersensibilità nota al principio attivo (pembrolizumab) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
18. Qualsiasi tumore maligno aggiuntivo noto che richieda un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Le eccezioni includono tumori in stadio iniziale come carcinoma in situ o stadio 1, come melanoma, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario in situ, che sono stati trattati con intento curativo.
19. Qualsiasi altra condizione (incluso abuso di sostanze psichiatriche o sostanze, scarsa compliance nota o sospetta, ecc.), terapia o risultati di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono influire sulla capacità del partecipante di partecipare, seguire pienamente le procedure specifiche del protocollo o non è nel migliore interesse del partecipante prendere parte allo studio.