En studie av MTL-CEBPA i kombinasjon med en PD-1-hemmer hos pasienter med avanserte solide svulster (TIMEPOINT) (TIMEPOINT)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥ 18 år
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av enhver solid svulst
3. Deltakere med avanserte solide svulster som har kommet videre med standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for
4. Deltakere med avansert kreft i bukspyttkjertelen kan også være aktuelle dersom de av behandlende lege vurderes som uegnet eller har valgt å ikke ta cellegiftbehandling.
5. Deltakere med høygradig serøs ovarie-, eggleder- og peritoneal eggstokkreft bør tidligere ha blitt behandlet med en polyadenosindifosfat-ribosepolymerase (PARP)-hemmer og bør ikke ha mottatt mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi.
6. Deltakere som er naive til en tidligere behandling med en immunsjekkpunkthemmer. Deltakere med lungekreft, nyrekreft, mesotheliom eller melanom som tidligere har mottatt PD-1/PD-L1 eller en CTLA4-hemmer som inneholder behandling, vil være kvalifisert hvis de har opplevd objektiv respons på denne behandlingen (som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) som en del av deres siste behandlingslinje og har hatt en progressiv sykdom som har oppstått innen 6 måneder etter siste dose av deres sjekkpunkthemmer-inneholdende behandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsespoeng0 eller 1
8. Forventet levealder større enn 3 måneder ved rekrutteringstidspunktet
9. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 (Response Assessment in Neuro-Oncology [RANO]for glioblastoma multiforme [GBM]) som vurdert av etterforskeren. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
10. I del 1b av studien, minst én lesjon egnet for biopsi (med unntak av hjernesvulster). Hvis deltakerne kun har 1 målbar lesjon per RECIST 1.1, bør biopsiprøven hentes fra en ikke-mållesjon.

11. Hematologi og koagulasjonsprofil ved screening uten klinisk signifikante funn:

    • Blodplateantall > 70 x 109/L

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/dl

      -≥ 9,0 Serumalbumin ≥ 26 g/Lg/dL

    • International Normalized Ratio (INR) < 1,5

12. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon:

    • Serumalbumin ≥ 26 g/L
    • ALT og ASAT ≤ 2,5x ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser og galleveiskreft)
    • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • INR≤ 1,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft & Gault). Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan brukes i stedet for kreatininclearance.
13. Negativ blodgraviditetstest for kvinner i fertil alder etter menstruasjon (innen 10 dager før første legemiddeladministrering)

14. For kvinnelige deltakere i fertil alder, en vilje til å bruke svært effektive* prevensjonstiltak som er tilstrekkelige for å forhindre en ny graviditet i løpet av studien, i minst 6 måneder etter siste dose av MTL-CEBPA eller 6 måneder etter siste dose. dose pembrolizumab, avhengig av hva som er lengst. For kvinner med reproduksjonspotensial som bruker en hormonell prevensjonsmetode, anbefales samtidig bruk av en andre (barriere)metode.

    *Svært effektive prevensjonsmetoder er definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig (f.eks. implantater, injiserbare p-piller, noen intrauterine enheter, bilateral tubal okklusjon , ekte seksuell avholdenhet i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren, eller den vasektomerte partneren). Spesielt for EU-land, se tilleggskrav i: https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf Mannlige deltakere med partnere i fertil alder er pålagt å bruke barriereprevensjon pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en feilrate på <1 % per år i behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av MTL- CEBPA eller 4 måneder etter siste dose med pembrolizumab, avhengig av hva som er lengst. Mannlige deltakere vil også bli rådet til å avstå fra seksuell omgang med gravide eller ammende kvinner, eller å bruke kondom. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske metoder, etter eggløsning), erklæring om avholdenhet under varigheten av eksponering for undersøkelsesmedisin (IMP), og seponering er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    •Merk: en kvinne anses som fruktbar etter menarche og inntil hun blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak (spesielt for EU-land, se: www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception. pdf)

15. Kunne overholde alle kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere som har mottatt noen tidligere undersøkelseslegemidler mot kreftbehandling, inkludert vaksiner, i løpet av de siste 30 dagene før oppstart av studiebehandlingen (syklus 1 dag 1)
2. Grad > 1 tidligere behandlingsrelatert toksisitet på tidspunktet for screening, med unntak av alopecia eller grad 2 nevropati som kan være kvalifisert hvis gjenfunnet til baseline og etter diskusjon med sponsoren.
3. Deltakerne fikk tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandlingen
4. Deltakerne kom seg ikke tilstrekkelig etter større operasjoner eller strålebehandling.
5. Deltakere med en historie med klinisk signifikant blødning eller gastrointestinal perforasjon•Deltakere med historie med bilateral portalveneokklusjon
6. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) med CD4+ T-celletall <350 celler/μL eller med en historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infeksjon
7. Deltakere med kjent historie med infeksjon med hepatitt B(HBV) (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent infeksjon med hepatitt C (definert som påviselig HCV RNA via kvalitativ nukleinsyretesting). Merk - dette eksklusjonskriteriet gjelder ikke deltakere med HCC. Kun for deltakere med HCC: Deltakere med tidligere eller pågående HCV-infeksjon vil være kvalifisert for studien, men må ha fullført behandlingen minst 1 måned før start av studieintervensjon og deres HCV-virusmengde må være under kvantifiseringsgrensen. Deltakere som er HCV-antistoff (HCVAb-positive men HCV RNA-negative, på grunn av tidligere behandling eller naturlig oppløsning, vil være kvalifisert. Deltakere med tidligere eller kontrollert pågående HBV vil være kvalifisert så lenge deres HBV-virusmengde er mindre enn 500 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Deltakere på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi under studieintervensjonen.
8. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt, med unntak av deltakere med GBM. Deltakere med tidligere behandlede metastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk utført under studiescreening, klinisk stabil og uten behov for steroidbehandling over 10 mg/dag (prednison) i minst 28 dager før første dose av studieintervensjon. En MR-hjerneskanning for alle deltakere med stabile hjernemetastaser ved screening (CT-skanning vil være tillatt dersom MR er kontraindisert).
9. Deltakere med klinisk signifikant, progredierende ondartet ascites unntatt de med ovariesvulster•Deltakere med kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt, myokarditt eller nefritt•Tegn og symptomer på hjertesvikt i løpet av de siste 12 månedene karakterisert som større enn New York Heart Association ( NYHA) Klasse I eller andre klinisk signifikante hjerteabnormaliteter (som hjerteinfarkt) inkludert stabile abnormiteter.
10. Større operasjon innen de siste 30 dagene før studiebehandlingsstart. Deltakerne må ha restituert tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen starter.
11. Deltakere med tidligere solid organ- eller hematologisk transplantasjon•Deltakere med sepsis, ineffektiv galledrenasje med eller uten kolangitt, obstruktiv gulsott eller encefalopati ved screeningbesøk eller i løpet av de siste 2 ukene før oppstart av studiebehandlingen, avhengig av hva som er tidligere
12. Bevis på spontan bakteriell peritonitt eller nyresvikt, eller allergisk reaksjon ved screeningbesøk eller i løpet av de siste 2 ukene før oppstart av studiebehandlingen, avhengig av hva som er tidligere•Gravide eller ammende kvinner
13. Mottok systemiske kortikosteroider og andre immundempende midler i løpet av de 4 ukene før innmelding til studien (se merknad om unntaksdetaljer i avsnitt 6.3.1).
14. Fikk levende (dempet) vaksine i løpet av 30 dager før første dose av studiemedikamentet. Levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper/vannkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), og tyfusvaksine. Sesonginfluensa- og COVID-19-vaksiner for injeksjon er generelt inaktive/ikke levedyktige virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

15. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom] som krever immunsuppressiv behandling, divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom, gravitasjonssyndrom med [granulomitis] ' sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Deltakere med vitiligo eller alopecia.
    • Deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) euthyroid på hormonerstatning.
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.
    • Deltakere uten aktiv sykdom de siste 2 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med studielegen.
    • Deltakere med cøliaki kontrollert av diett alene.
16. Deltakere med en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. Kjent overfølsomhet overfor virkestoffet (pembrolizumab) eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.
18. Enhver kjent ytterligere malignitet som krever aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Unntak inkluderer kreft i tidlig stadium, slik som karsinom in situ eller stadium 1, som melanom, basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft eller situbrystkreft, som har blitt behandlet med kurativ hensikt.
19. Enhver annen tilstand (inkludert psykiatrisk eller rusmisbruk, kjent eller mistenkt dårlig etterlevelse, etc.), terapi eller laboratoriefunn som, etter etterforskerens vurdering, kan påvirke deltakerens evne til å delta, fullt ut følge protokollspesifikke prosedyrer, eller er ikke i deltakerens beste interesse å delta i studien.