Wieloośrodkowe badanie fazy 1b oceniające neoadjuwantową kombinację domatinostatu, niwolumabu i ipilimumabu w IFN-gamma Signature-low i IFN-gamma Signature-high RECIST 1.1-mierzalne Stopień III czerniaka skóry lub nieznanego pierwotnego czerniaka (DONIMI)

Kryteria przyjęcia:

• Osoby dorosłe w wieku co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1.
• Potwierdzony cytologicznie lub histologicznie resekcyjny czerniak skóry w III stopniu zaawansowania (dozwolony również nieznany pierwotny) z jednym lub większą liczbą makroskopowych przerzutów do węzłów chłonnych (mierzalnych zgodnie z RECIST 1.1), które można poddać biopsji, oraz brak przerzutów w trakcie transportu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Żadnych innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio leczonych i oczekiwanej długości życia związanej z rakiem powyżej 5 lat.
• Pacjent chętny do poddania się poczwórnej biopsji guza i dodatkowemu pobraniu krwi podczas badania przesiewowego, w 3. tygodniu oraz w przypadku nawrotu.
• Biopsje podczas badań przesiewowych powinny zawierać co najmniej 30% komórek nowotworowych, aby uzyskać wiarygodną sygnaturę IFN-gamma
• Brak leków immunosupresyjnych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją badania.
• Wyniki badań laboratoryjnych muszą spełniać następujące kryteria: WBC ≥ 2,0x109/l, neutrofile ≥1,5x109/l, płytki krwi ≥100 x109/l, hemoglobina ≥5,5 mmol/l, kreatynina ≤1,5x ULN, AST ≤ 1,5x ULN, ALT ≤ 1,5 x GGN, bilirubina ≤1,5 ​​x GGN.
• Normalny LDH.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem + niwolumabem.
• Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Czerniak z odległymi przerzutami

• Czerniak błony naczyniowej lub błony śluzowej.
• Historia przerzutów in-transit w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Brak mierzalnej zmiany węzłów chłonnych według RECIST 1.1.
• Osoby z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną historią choroby autoimmunologicznej lub zespołem w wywiadzie wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą.
• Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą żołądkowo-jelitową, która może zakłócać wchłanianie domatinostatu (według oceny badacza), taką jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, gastropareza cukrzycowa lub inne zespoły charakteryzujące się złym wchłanianiem.
• Wcześniejsza immunoterapia ukierunkowana na CTLA-4 lub PD-1/PD-L1.
• Wcześniejsza terapia celowana ukierunkowana na BRAF i/lub MEK.
• Wcześniejsza radioterapia.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli uzyskają pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV), co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję; jeśli są leczeni i są co najmniej rok wolni od pacjentów HCV, mogą wziąć udział.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w przeszłości mieli pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

• Alergie i niepożądane reakcje na lek:

  • Historia alergii w celu zbadania składników leku;
  • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Uwarunkowania medyczne, które zdaniem badacza sprawią, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci ze znacznym wydłużeniem odstępu QT/QTc na początku badania, np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc >450 ms (stopień 1 według NCI-CTCAE); zespół wydłużonego odstępu QT) oraz pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i znane ryzyko wystąpienia torsades de pointes.

• Pacjenci z istotną obecną chorobą układu krążenia, w tym:

  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) związana z pierwotną chorobą serca
  • Stany wymagające leczenia antyarytmicznego (można uwzględnić pacjentów ze stanem po wszczepieniu stymulatora)
  • Objawowa niedokrwienna lub ciężka wada zastawkowa serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Stosowanie innych leków eksperymentalnych przed podaniem badanego leku 30 dni i 5 półokresów przed rejestracją badania.