Multicenter fase 1b-forsøg, der tester den neoadjuverende kombination af Domatinostat, Nivolumab og Ipilimumab i IFN-gamma Signatur-lav og IFN-gamma Signatur-høj RECIST 1.1-målbar trin III kutan eller ukendt primær melanom (DONIMI)

Inklusionskriterier:

• Voksne mindst 18 år.
• Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0 eller 1.
• Cytologisk eller histologisk bekræftet resektabelt stadium III kutant melanom (ukendt primært også tilladt) med en eller flere makroskopiske lymfeknudemetastaser (målbare i henhold til RECIST 1.1), der kan biopsieres, og ingen historie med in-transit metastaser inden for de sidste 6 måneder.
• Ingen andre maligne sygdomme, bortset fra tilstrækkeligt behandlede og en kræftrelateret levetid på mere end 5 år.
• Patient villig til at gennemgå firedobbelte tumorbiopsier og ekstra blodudtagning under screening, uge ​​3 og ved tilbagefald.
• Biopsierne ved screening bør indeholde mindst 30 % tumorceller for at få en pålidelig IFN-gamma signatur
• Ingen immunsuppressiv medicin inden for 6 måneder før forsøgsregistrering.
• Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier: WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrofiler ≥1,5x109/L, Blodplader ≥100 x109/L, Hæmoglobin ≥5,5 mmol/L, Kreatinin ≤1,5x ULN, 1,5x ULN, ALT ≤ 1,5 x ULN, Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN.
• Normal LDH.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 24 timer før starten af ​​ipilimumab + nivolumab.
• Patienten er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet dokumentet med informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Fjernmetastaseret melanom

• Uveal eller slimhinde melanom.
• Anamnese med in-transit metastaser inden for de sidste 6 måneder.
• Ingen målbar lymfeknudelæsion ifølge RECIST 1.1.
• Forsøgspersoner med en aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret autoimmun sygdom eller historie med syndrom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen forsøgspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen.
• Patienter med enhver aktiv gastrointestinal lidelse, der kan interferere med absorptionen af ​​domatinostat (ifølge investigatorens vurdering), såsom colitis ulcerosa, Crohns sygdom, diabetisk gastroparese eller andre syndromer karakteriseret ved malabsorption.
• Tidligere CTLA-4 eller PD-1/PD-L1 målrettet immunterapi.
• Forudgående målrettet terapi målrettet BRAF og/eller MEK.
• Forudgående strålebehandling.
• Patienter vil blive udelukket, hvis de tester positive for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion; hvis behandlet og er mindst et år fri for HCV-patienter får lov til at deltage.
• Patienter vil blive udelukket, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

• Allergier og bivirkninger:

  • Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter;
  • Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Underliggende medicinske tilstande, der efter efterforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitet eller uønskede hændelser.
• Patienter med en markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-intervallet, f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval >450 msek (grad 1 NCI-CTCAE); Langt QT-syndrom) og patienter, der får midler, der vides at forlænge QT-intervallet og kendt risiko for Torsades de Pointes.

• Patienter med betydelig aktuel hjerte-kar-sygdom, herunder:

  • Ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før screening
  • Ukontrolleret hypertension
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV) relateret til primær hjertesygdom
  • Tilstande, der kræver antiarytmisk terapi (patienter med status post pacemakerimplantation kan inkluderes)
  • Symptomatisk iskæmisk eller alvorlig hjerteklapsygdom eller et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før forsøgets start
• Kvinder, der er gravide eller ammende
• Brug af andre forsøgslægemidler før administration af forsøgslægemidlet 30 dage og 5 halve gange før forsøgsregistrering.