Sperimentazione multicentrica di fase 1b che testa la combinazione neoadiuvante di domatinostat, nivolumab e ipilimumab nel melanoma primario cutaneo o sconosciuto di stadio III misurabile RECIST 1.1 con IFN-gamma con firma bassa e IFN-gamma con firma alta (DONIMI)

Criterio di inclusione:

• Adulti di almeno 18 anni.
• Stato delle prestazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0 o 1.
• Melanoma cutaneo di stadio III resecabile confermato citologicamente o istologicamente (consentita anche primaria sconosciuta) con una o più metastasi linfonodali macroscopiche (misurabili secondo RECIST 1.1), che possono essere sottoposte a biopsia e nessuna storia di metastasi in transito negli ultimi 6 mesi.
• Nessun altro tumore maligno, eccetto un trattamento adeguato e un'aspettativa di vita correlata al cancro superiore a 5 anni.
• Paziente disposto a sottoporsi a biopsie tumorali quadruple e prelievo di sangue extra durante lo screening, settimana 3 e in caso di recidiva.
• Le biopsie allo screening devono contenere almeno il 30% di cellule tumorali per ottenere una firma IFN-gamma affidabile
• Nessun farmaco immunosoppressore entro 6 mesi prima della registrazione dello studio.
• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri: WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrofili ≥1,5x109/L, Piastrine ≥100 x109/L, Emoglobina ≥5,5 mmol/L, Creatinina ≤1,5x ULN, AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5 x ULN, Bilirubina ≤ 1,5 x ULN.
• LDH normale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio di ipilimumab + nivolumab.
• Il paziente è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

Melanoma con metastasi a distanza

• Melanoma dell'uvea o della mucosa.
• Storia di metastasi in transito negli ultimi 6 mesi.
• Nessuna lesione linfonodale misurabile secondo RECIST 1.1.
• Soggetti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, o storia di sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta.
• Pazienti con qualsiasi disturbo gastrointestinale attivo che potrebbe interferire con l'assorbimento di domatinostat (secondo il giudizio dello sperimentatore), come colite ulcerosa, morbo di Crohn, gastroparesi diabetica o altre sindromi caratterizzate da malassorbimento.
• Precedente immunoterapia mirata a CTLA-4 o PD-1/PD-L1.
• Terapia mirata precedente mirata a BRAF e/o MEK.
• Precedente radioterapia.
• I pazienti saranno esclusi se risultano positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV), indicando un'infezione acuta o cronica; i pazienti in cura e liberi da almeno un anno da HCV possono partecipare.
• I pazienti saranno esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

• Allergie e reazioni avverse ai farmaci:

  • Storia dell'allergia per studiare i componenti della droga;
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi.
• Pazienti con un marcato prolungamento al basale dell'intervallo QT/QTc, ad es. dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >450 msec (Grado 1 NCI-CTCAE); Sindrome del QT lungo) e pazienti trattati con agenti noti per prolungare l'intervallo QT e rischio noto di torsione di punta.

• Pazienti con significative malattie cardiovascolari in corso, tra cui:

  • Angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dello screening
  • Ipertensione incontrollata
  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (NYHA) Classe III o IV) correlata a malattia cardiaca primaria
  • Condizioni che richiedono una terapia antiaritmica (possono essere inclusi pazienti con stato post impianto di pacemaker)
  • Cardiopatia valvolare ischemica sintomatica o grave o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Uso di altri farmaci sperimentali prima della somministrazione del farmaco in studio 30 giorni e 5 tempi di dimezzamento prima della registrazione dello studio.