Multicenter Fase 1b-onderzoek waarin de neoadjuvante combinatie van domatinostat, nivolumab en ipilimumab wordt getest in IFN-gamma Signature-low en IFN-gamma Signature-high RECIST 1.1-meetbaar stadium III cutaan of onbekend primair melanoom (DONIMI)

Inclusiecriteria:

• Volwassenen minimaal 18 jaar.
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0 of 1.
• Cytologisch of histologisch bevestigd resectabel stadium III huidmelanoom (onbekend primair ook toegestaan) met een of meer macroscopische lymfekliermetastasen (meetbaar volgens RECIST 1.1), waarvoor een biopsie kan worden uitgevoerd, en geen voorgeschiedenis van metastasen tijdens het transport in de afgelopen 6 maanden.
• Geen andere maligniteiten, behalve adequaat behandeld en een aan kanker gerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar.
• Patiënt bereid tot viervoudige tumorbiopten en extra bloedafname tijdens screening, week 3 en bij recidief.
• De biopten bij screening moeten minimaal 30% tumorcellen bevatten om een ​​betrouwbare IFN-gamma signatuur te krijgen
• Geen immunosuppressiva binnen 6 maanden voorafgaand aan de registratie van de proef.
• Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen: WBC ≥ 2,0x109/l, neutrofielen ≥1,5x109/l, bloedplaatjes ≥100 x109/l, hemoglobine ≥5,5 mmol/l, creatinine ≤1,5x ULN, ASAT ≤ 1,5 x ULN, ALAT ≤ 1,5 x ULN, bilirubine ≤1,5 ​​x ULN.
• Normale LDH.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van ipilimumab + nivolumab.
• Patiënt is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het Informed Consent-document ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

Op afstand uitgezaaid melanoom

• Uveal of mucosaal melanoom.
• Geschiedenis van metastasen tijdens het transport in de afgelopen 6 maanden.
• Geen meetbare lymfeklierlaesie volgens RECIST 1.1.
• Proefpersonen met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve medicatie nodig waren, met uitzondering van proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen.
• Patiënten met een actieve gastro-intestinale aandoening die de absorptie van domatinostat zou kunnen verstoren (volgens het oordeel van de onderzoeker), zoals colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, diabetische gastroparese of andere syndromen die worden gekenmerkt door malabsorptie.
• Voorafgaande CTLA-4 of PD-1/PD-L1 gericht op immunotherapie.
• Eerdere gerichte therapie gericht op BRAF en/of MEK.
• Voorafgaande radiotherapie.
• Patiënten worden uitgesloten als ze positief testen op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie; indien behandeld en ten minste één jaar vrij van HCV-patiënten mogen deelnemen.
• Patiënten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen:

  • Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen;
  • Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
• Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen vertroebelen.
• Patiënten met een duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval bij aanvang, bijv. herhaald aantonen van een QTc-interval >450 msec (Graad 1 NCI-CTCAE); Long-QT-syndroom) en patiënten die middelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en een bekend risico op Torsades de Pointes.

• Patiënten met significante actuele cardiovasculaire aandoeningen, waaronder:

  • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV) gerelateerd aan primaire hartziekte
  • Aandoeningen die anti-aritmische therapie vereisen (patiënten met een status na implantatie van een pacemaker kunnen worden opgenomen)
  • Symptomatische ischemische of ernstige hartklepaandoening, of een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel 30 dagen en 5 rusttijden vóór registratie van het onderzoek.