Multicentrická studie fáze 1b testující neoadjuvantní kombinaci domatinostatu, nivolumabu a ipilimumabu u IFN-gama Signature-low a IFN-gamma Signature-high RECIST 1.1-měřitelné stadium III kožního nebo neznámého primárního melanomu (DONIMI)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí minimálně 18 let.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1.
• Cytologicky nebo histologicky potvrzený resekabilní kožní melanom stadia III (povolen i neznámý primární) s jednou nebo více makroskopickými metastázami do lymfatických uzlin (měřitelnými podle RECIST 1.1), které lze provést biopsií, a bez průchozích metastáz v anamnéze za posledních 6 měsíců.
• Žádné jiné malignity, kromě adekvátně léčených a s rakovinou související předpokládané délky života delší než 5 let.
• Pacient ochotný podstoupit čtyřnásobné biopsie tumoru a extra odběr krve během screeningu, 3. týden a v případě relapsu.
• Biopsie při screeningu by měly obsahovat alespoň 30 % nádorových buněk, aby se získal spolehlivý IFN-gama podpis
• Žádné imunosupresivní léky během 6 měsíců před registrací do studie.
• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria: WBC ≥ 2,0x109/l, neutrofily ≥1,5x109/l, krevní destičky ≥100 x109/l, hemoglobin ≥5,5 mmol/l, kreatinin ≤1,5x ULN, x AST, 15 AST. ≤ 1,5 x ULN, bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
• Normální LDH.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby ipilimumabem + nivolumabem.
• Pacient je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

Vzdáleně metastázující melanom

• Uveální nebo slizniční melanom.
• Průchozí metastázy v anamnéze během posledních 6 měsíců.
• Žádná měřitelná léze lymfatických uzlin podle RECIST 1.1.
• Subjekty s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo dokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo anamnézou syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou subjektů s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií.
• Pacienti s jakoukoli aktivní gastrointestinální poruchou, která by mohla interferovat s absorpcí domatinostatu (podle posouzení zkoušejícího), jako je ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, diabetická gastroparéza nebo jiné syndromy charakterizované malabsorpcí.
• Předchozí CTLA-4 nebo PD-1/PD-L1 cílená imunoterapie.
• Předchozí cílená terapie zaměřená na BRAF a/nebo MEK.
• Předchozí radioterapie.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci; pokud jsou léčeni a jsou alespoň jeden rok bez HCV, mohou se účastnit pacienti.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Alergie a nežádoucí reakce na léky:

  • Historie alergie na složky studovaného léku;
  • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků.
• Pacienti s výrazným základním prodloužením QT/QTc intervalu, např. opakovaným průkazem QTc intervalu >450 msec (stupeň 1 NCI-CTCAE); syndrom dlouhého QT intervalu) a pacientů užívajících látky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a je u nich známé riziko Torsades de Pointes.

• Pacienti s významným současným kardiovaskulárním onemocněním, včetně:

  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV) související s primárním srdečním onemocněním
  • Stavy vyžadující antiarytmickou léčbu (mohou být zahrnuti i pacienti se stavem po implantaci kardiostimulátoru)
  • Symptomatická ischemická nebo závažná chlopenní choroba srdeční nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Použití jiných hodnocených léků před podáním studovaného léku 30 dní a 5 poločasů před registrací studie.