Inhibitor MEK i inhibitor PDL1 Pacjenci z miejscowo zaawansowanym i/lub przerzutowym mięsakiem tkanek miękkich (COTESARC)

Kryteria przyjęcia:

I1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej:

• Kohorta dorosłych i młodych dorosłych: 12 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Kohorta pediatryczna: 6 miesięcy i maksymalnie 11 lat w dniu podpisania świadomej zgody.

I2. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie mięsaków tkanek miękkich, potwierdzone przez patologa z RRePS Network, wśród 4 kohort:

• mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe (RMS).
• Złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST).
• Złożone genomiczne mięsaki, w tym niezróżnicowane mięsaki pleomorficzne (UPS), mięśniakomięsaki gładkokomórkowe (LMS), tłuszczakomięsaki pleomorficzne, naczyniakomięsak, śluzakowłókniakomięsaki.
• Pojedynczy mięsak genomowy, w tym tłuszczakomięsak dobrze i odróżnicowany, tłuszczakomięsak śluzowaty, mięsak maziówkowy, mięsak części miękkich pęcherzyków płucnych, mięsaki nabłonkowate i złośliwe guzy prążkowanokomórkowe.

I3. Dostępność reprezentatywnej, utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie (FFPE) pierwotnej i/lub przerzutowej tkanki nowotworowej wraz z towarzyszącym raportem patologicznym do wstępnego badania molekularnego, tj. albo blok archiwalny, albo dedykowana świeżo pobrana biopsja guza de novo.

I4. Udokumentowany status szlaku MAPK i znane obciążenie mutacjami nowotworowymi (TMB) przed C1D1.

I5. Wcześniejsze leczenie chemioterapią opartą na antracyklinach (w leczeniu neoadjuwantowym, adjuwantowym lub przerzutowym). Uwaga: to kryterium nie jest obowiązkowe w przypadku mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego.

I6. Wcześniejsze leczenie co najmniej jedną linią chemioterapii w stadium zaawansowanym/z przerzutami przed C1D1.

I7. Udokumentowana radiologicznie progresja choroby zgodnie z RECIST V1.1 przed C1D1.

I8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1 przed C1D1.

I9. Obowiązkowe tylko dla pacjentów dorosłych — obecność co najmniej jednej zmiany guza widocznej w obrazowaniu medycznym i dostępnej do powtarzalnego pobierania przezskórnego, umożliwiającej wykonanie biopsji gruboigłowej bez niedopuszczalnego ryzyka poważnych powikłań po zabiegu i odpowiedniej do pobrania 4 rdzeni przy użyciu wiertła o średnicy 16 G igła lub większa.

I10. Stan wydajności:

• Wynik Lansky Play dla dzieci w wieku <12 lat ≥ 70%;
• stan sprawności wg Karnofsky'ego u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat ≥ 70%;
• PS ECOG dla pacjentów dorosłych: 0 lub 1.

I11. Oczekiwana długość życia co najmniej 16 tygodni.

I12. Wykazać odpowiednią czynność narządów w oparciu o przesiewowe badania laboratoryjne wykonane w ciągu 7 dni przed C1D1: Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 10 exp. 9/L; Płytki krwi ≥100 10 exp. 9/L; Hemoglobina ≥9 g/dl; LUB kreatynina w surowicy Klirens kreatyniny według wzoru CKD-EPI dla dorosłych i C-KID dla dzieci i młodzieży ≤1,5 ​​X GGN LUB ≥ 30 ml/min/1,73 m2 dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 ULN; bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN; ASAT i ALAT i ALP ≤ 3 X GGN; INR i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN; Troponina T lub I ujemna (<GGN).

I13. Rozdzielczość (tj. ≤ stopnia 1 z wyjątkiem łysienia wszystkich stopni i stopnia 2 dla neuropatii, wartości laboratoryjne przedstawione w kryterium I12.) wszelkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym.

I14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed C1D1 i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych form antykoncepcji od czasu negatywnego wyniku testu ciążowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

I15. Aktywni seksualnie i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniego badanego leku.

I16. Pisemna świadoma zgoda pacjenta, rodziców, jeśli dotyczy/przedstawiciela prawnego, przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania oraz gotowość do przestrzegania wizyt i procedur badawczych.

I17. Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

NI1. Mięsak tkanek miękkich uważany za uleczalny chirurgicznie lub radioterapią.

NI2. Wcześniejsze leczenie kobimetynibem lub innymi inhibitorami MEK. NI3. Wcześniejsze leczenie blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

NI4. Pacjenci z ciężkimi reakcjami alergicznymi lub innymi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie na:

• Chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne,
• Biofarmaceutyki produkowane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub
• Dowolny składnik preparatu atezolizumabu.
• Dowolny składnik preparatu kobimetynibu.

NI5. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie leków doustnych.

NI6. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Uwaga: Bezobjawowi pacjenci z leczonymi zmianami OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

• Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
• Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego.
• Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
• Brak radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapia całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, resekcja neurochirurgiczna w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.

NI7. Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.

NI8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy (w zależności od wieku) lub < 50%.

NI9. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms.

NI10. Pacjenci stosujący lub wymagający stosowania podczas badania lub nieprzestrzegający minimalnego okresu wymywania leków wymienionych poniżej:

Jakiekolwiek zatwierdzone systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia, hormonoterapia, terapia biologiczna lub immunoterapia: 2 tygodnie; wszyscy agenci śledczy: 4 tygodnie; Radioterapia: 3 tygodnie; poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy: 4 tygodnie; chirurgia jamy brzusznej, interwencje w obrębie jamy brzusznej lub znaczny uraz urazowy jamy brzusznej: 60 dni; żywe szczepionki: 4 tygodnie; ogólnoustrojowe środki immunostymulujące, w tym między innymi IFN-α, IFN-γ lub IL-2: 4 tygodnie; leki immunosupresyjne z wyjątkiem donosowych, wziewnych lub miejscowych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu: 2 tygodnie; Inhibitory P-gp: Brak; Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: brak; Silne induktory CYP3A4: brak; antybiotyki doustne lub dożylne: 2 tygodnie.

NI11. Pacjenci z nowotworem innym niż MTM w ciągu 5 lat przed C1D1, z wyjątkiem pacjentów z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu, leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia

NI12. Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek z następującymi wyjątkami:

• pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy są w trakcie stabilnej terapii zastępczej hormonem tarczycy,
• pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1,
• pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:
• wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
• choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie stosowania miejscowych steroidów o małej sile działania.
• brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy wymagających PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych steroidów.

NI13. Pacjenci z wirusem HIV, czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C lub jakimkolwiek innym czynnym zakażeniem.

Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C, tj. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy podczas badania przesiewowego wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.

NI14. Pacjenci z czynną gruźlicą. NI15. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego z powodu innego nowotworu złośliwego w przeszłości.

NI16. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.

NI17. Pacjenci z wysokim ryzykiem krwotoku lub koagulopatią w wywiadzie. NI18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.