Pacientes com inibidor de MEK e inibidor de PDL1 com sarcoma de partes moles localmente avançado e/ou metastático (COTESARC)

Critério de inclusão:

I1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos:

• Coorte Adulto-Jovem Adulto: 12 anos no dia da assinatura do consentimento informado.
• Coorte Pediátrica: 6 meses e máximo 11 anos no dia da assinatura do consentimento informado.

I2. Diagnóstico confirmado histologicamente de sarcomas de tecidos moles, confirmado por um patologista da RRePS Network, entre as 4 coortes:

• Rabdomiossarcomas (RMS).
• Tumores Malignos da Bainha do Nervo Periférico (MPNST).
• Sarcomas genômicos complexos, incluindo Sarcomas Pleomórficos Indiferenciados (UPS), leiomiossarcomas (LMS), Lipossarcomas Pleomórficos, angiossarcoma, mixofibrossarcomas.
• Sarcoma genômico único, incluindo lipossarcoma bem e desdiferenciado, lipossarcoma mixoide, sarcoma sinovial, sarcoma alveolar de partes moles, sarcomas epitelioides e tumores rabdoides malignos.

I3. Disponibilidade de um tecido de tumor primário e/ou metastático fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) representativo com um relatório de patologia associado para pré-triagem molecular, ou seja, um bloco de arquivo ou uma biópsia de tumor de novo coletada recentemente dedicada.

I4. Status da via MAPK documentado e carga tumoral mutacional conhecida (TMB) antes de C1D1.

I5. Tratamento prévio com quimioterapia à base de antraciclinas (no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático). Nota: este critério não é obrigatório para rabdomiossarcoma.

I6. Tratamento anterior com pelo menos uma linha de quimioterapia no cenário avançado/metastático antes de C1D1.

I7. Progressão radiológica documentada da doença de acordo com RECIST V1.1 antes de C1D1.

I8. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 antes de C1D1.

I9. Obrigatório apenas para pacientes adultos - Presença de pelo menos uma lesão tumoral visível por imagem médica e acessível para amostragem percutânea repetível que permite biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável de complicações processuais significativas e adequada para recuperação de 4 núcleos usando um diâmetro de calibre 16 agulha ou maior.

I10. Estado de desempenho:

• Escore Lansky Play para pacientes pediátricos <12 anos de idade ≥ 70%;
• Performance status de Karnofsky para pacientes pediátricos ≥12 anos de idade ≥ 70%;
• PS ECOG para pacientes adultos: 0 ou 1.

I11. Expectativa de vida de pelo menos 16 semanas.

I12. Demonstrar função de órgão adequada com base em exames laboratoriais de triagem realizados até 7 dias antes de C1D1: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 10 exp. 9/L; Plaquetas ≥100 10 exp. 9/L; Hemoglobina ≥9 g/dL; Creatinina sérica OU depuração de creatinina de acordo com CKD-EPI para adultos e fórmula C-KID para pacientes pediátricos ≤1,5 ​​X LSN OU ≥ 30 mL/min/1,73m2 para paciente com níveis de creatinina > 1,5 LSN; Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN; ASAT e ALAT e ALP ≤ 3 X LSN; INR e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT)≤1,5 X LSN; Troponina T ou I negativa (< LSN).

I13. Resolução (ou seja, ≤ Grau 1 com exceção de alopecia todos os graus e Grau 2 para neuropatia, valores laboratoriais apresentados no critério I12.) de quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento anticancerígeno anterior.

I14. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes de C1D1 e devem concordar em usar formas eficazes de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

I15. Homens sexualmente ativos e férteis devem concordar em usar medidas contraceptivas até 5 meses após os últimos medicamentos do estudo.

I16. Consentimento informado por escrito do paciente, dos pais, se aplicável/representante legal, antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo, e vontade de cumprir as consultas e procedimentos do estudo.

I17. Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico.

Critério de exclusão:

NI1. Doença do sarcoma de partes moles considerada curável com cirurgia ou radioterapia.

NI2. Tratamento prévio com cobimetinibe ou outros inibidores de MEK. NI3. Tratamento prévio com terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

NI4. Doentes com história de reações alérgicas graves ou outras reações de hipersensibilidade a:

• Anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão,
• Biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês, ou
• Qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
• Qualquer componente da formulação de Cobimetinibe.

NI5. História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção de medicamentos orais.

NI6. Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC).

Nota: Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

• Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
• Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular.
• As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (ou seja, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
• Nenhuma radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início dos tratamentos do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início dos tratamentos do estudo.
• Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início dos tratamentos do estudo.
• Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC. A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.

NI7. História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular.

NI8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < limite inferior da normalidade institucional (conforme a idade) ou < 50%.

NI9. História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms.

NI10. Pacientes usando, ou necessidade de usar durante o estudo, ou não respeitando o período mínimo de eliminação dos medicamentos listados abaixo:

Qualquer tratamento sistêmico anti-câncer aprovado, incluindo quimioterapia, hormonoterapia, terapia biológica ou imunoterapia: 2 semanas; qualquer agente experimental: 4 semanas; Radioterapia: 3 semanas; procedimento cirúrgico maior, biópsia aberta ou lesão traumática significativa: 4 semanas; cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa: 60 dias; vacinas vivas: 4 semanas; agentes imunoestimulantes sistêmicos, incluindo, mas não limitados a, IFN-α, IFN-γ ou IL-2: 4 semanas; medicações imunossupressoras com exceção de corticosteroides intranasais, inalatórios ou tópicos ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente: 2 semanas; Inibidores da P-gp: Nenhum; Inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 : Nenhum; Indutores fortes do CYP3A4: Nenhum; antibióticos orais ou IV: 2 semanas.

NI11. Pacientes com outra malignidade que não STS dentro de 5 anos antes de C1D1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado

NI12. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite com as seguintes exceções:

• pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em terapia hormonal de reposição estável da tireoide,
• pacientes com diabetes melito tipo 1 controlado,
• pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são elegíveis desde que atendam às seguintes condições:
• a erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
• a doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
• sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses exigindo PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteróides orais.

NI13. Pacientes com HIV, infecção ativa por hepatite B ou C ou qualquer outra infecção ativa.

Hepatite C ativa, ou seja, Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA do HCV na triagem.

NI14. Pacientes com tuberculose ativa. NI15. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido para outra malignidade no passado.

NI16. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.

NI17. Pacientes com alto risco de hemorragia ou história de coagulopatia. NI18. Mulheres grávidas ou amamentando.