Inhibitor MEK a inhibitor PDL1 Pacienti s lokálně pokročilým a/nebo metastatickým sarkomem měkkých tkání (COTESARC)

Kritéria pro zařazení:

I1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku alespoň:

• Skupina dospělých-mladých dospělých: 12 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Pediatrická kohorta: 6 měsíců a maximálně 11 let v den podpisu informovaného souhlasu.

I2. Histologicky potvrzená diagnóza sarkomů měkkých tkání, potvrzená patologem z RRePS Network, mezi 4 kohortami:

• Rabdomyosarkomy (RMS).
• Maligní nádory periferního nervu (MPNST).
• Komplexní genomické sarkomy včetně nediferencovaných pleomorfních sarkomů (UPS), leiomyosarkomů (LMS), pleomorfních liposarkomů, angiosarkomů, myxofibrosarkomů.
• Jediný genomický sarkom včetně Well a dediferencovaného liposarkomu, myxoidního liposarkomu, synoviálního sarkomu, alveolárního sarkomu měkkých částí, epiteloidních sarkomů a maligních rhabdoidních nádorů.

I3. Dostupnost reprezentativní primární a/nebo metastatické nádorové tkáně fixované v parafínu (FFPE) s přidruženou patologickou zprávou pro molekulární prescreening, tj. buď archivní blok nebo vyhrazená čerstvě odebraná de novo nádorová biopsie.

I4. Zdokumentovaný stav dráhy MAPK a známá nádorová mutace (TMB) před C1D1.

I5. Předchozí léčba chemoterapií na bázi antracyklinů (v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě). Poznámka: toto kritérium není povinné pro rabdomyosarkom.

I6. Předchozí léčba alespoň jednou linií chemoterapie v pokročilém/metastatickém stavu před C1D1.

I7. Dokumentovaná radiologická progrese onemocnění podle RECIST V1.1 před C1D1.

I8. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1 před C1D1.

I9. Povinné pouze pro dospělé pacienty - Přítomnost alespoň jedné nádorové léze viditelné lékařským zobrazením a přístupné pro opakovatelné perkutánní odběry vzorků, které umožňují biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika významných procedurálních komplikací a vhodné pro získání 4 jader s použitím průměru 16 gauge jehla nebo větší.

I10. Stav výkonu:

• Lansky Play skóre pro dětské pacienty <12 let ≥ 70 %;
• Karnofského výkonnostní stav u dětských pacientů ≥12 let ≥ 70 %;
• PS ECOG pro dospělé pacienty: 0 nebo 1.

I11. Předpokládaná délka života minimálně 16 týdnů.

I12. Prokázat adekvátní orgánovou funkci na základě screeningových laboratorních testů provedených během 7 dnů před C1D1: Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 10 exp. 9/1; Trombocyty ≥100 10 exp. 9/1; Hemoglobin ≥9 g/dl; Sérový kreatinin NEBO Clearance kreatininu podle CKD-EPI pro dospělé a vzorec C-KID pro dětské pacienty ≤ 1,5 X ULN NEBO ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pro pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 ULN; Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN; ASAT a ALT a ALP ≤ 3 X ULN; INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN; Troponin T nebo I negativní (< ULN).

I13. Rozlišení (tj. ≤ 1. stupeň s výjimkou alopecie všech stupňů a 2. stupně pro neuropatii, laboratorní hodnoty uvedené v kritériu I12.) jakékoli toxicity související s předchozí protirakovinnou léčbou.

I14. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru před C1D1 a musí souhlasit s používáním účinných forem antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků.

I15. Sexuálně aktivní a plodní muži musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření až 5 měsíců po posledním studovaném léku.

I16. Písemný informovaný souhlas pacienta, případně rodičů/zákonného zástupce před jakýmikoli screeningovými postupy specifickými pro studii a ochota dodržovat studijní návštěvy a postupy.

I17. Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou.

Kritéria vyloučení:

NI1. Onemocnění sarkomem měkkých tkání považované za léčitelné chirurgickým zákrokem nebo radioterapií.

NI2. Předchozí léčba kobimetinibem nebo jinými inhibitory MEK. NI3. Předchozí léčba terapií blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.

NI4. Pacienti s anamnézou závažných alergických reakcí nebo jiných hypersenzitivních reakcí na:

• chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny,
• Biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka, popř
• Jakákoli složka formulace atezolizumabu.
• Jakákoli složka přípravku Cobimetinib.

NI5. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s vstřebáváním perorálních léků.

NI6. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).

Poznámka: Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
• Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy.
• Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
• Žádná stereotaktická radioterapie během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapie celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby, neurochirurgická resekce během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby.
• Kortikosteroidy jako léčba onemocnění CNS nejsou nadále vyžadovány. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.

NI7. Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci.

NI8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < ústavní dolní hranice normálu (podle věku) nebo < 50 %.

NI9. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu (QTc) > 450 ms.

NI10. Pacienti, kteří během studie užívají nebo požadují užívání léků nebo nerespektují minimální dobu pro vymytí léků uvedených níže:

Jakákoli schválená protinádorová systémová léčba včetně chemoterapie, hormonální terapie, biologické terapie nebo imunoterapie: 2 týdny; jakákoliv zkoumaná činidla: 4 týdny; Radioterapie: 3 týdny; velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění: 4 týdny; břišní operace, břišní intervence nebo významné abdominální traumatické poranění: 60 dní; živé vakcíny: 4 týdny; systémová imunostimulační činidla, včetně, aniž by byl výčet omezující, IFN-a, IFN-y nebo IL-2: 4 týdny; imunosupresivní léky s výjimkou intranazálních, inhalačních nebo topických kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu: 2 týdny; P-gp inhibitory: žádné; Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4: Žádné; Silné induktory CYP3A4: Žádné; perorální nebo IV antibiotika: 2 týdny.

NI11. Pacienti s jiným zhoubným nádorem než STS během 5 let před C1D1 s výjimkou pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčeni s očekávaným léčebným výsledkem

NI12. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida s následujícími výjimkami:

• pacientů s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří jsou na stabilní hormonální substituční terapii štítné žlázy,
• pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu,
• pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:
• vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
• onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
• žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců vyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové záření A], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysokou účinnost nebo perorální steroidy.

NI13. Pacienti s HIV, aktivní infekcí hepatitidou B nebo C nebo jakoukoli jinou aktivní infekcí.

Aktivní hepatitida C, tj. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR při screeningu negativní na HCV RNA.

NI14. Pacienti s aktivní tuberkulózou. NI15. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidních orgánů pro jinou malignitu v minulosti.

NI16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.

NI17. Pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo koagulopatie v anamnéze. NI18. Těhotné nebo kojící ženy.