Pazienti con inibitore di MEK e un inibitore di PDL1 con sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato e/o metastatico (COTESARC)

Criterio di inclusione:

I1. Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno:

• Coorte adulti-giovani adulti: 12 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Coorte pediatrica: 6 mesi e massimo 11 anni dal giorno della firma del consenso informato.

Io2. Diagnosi istologicamente confermata di sarcomi dei tessuti molli, confermata da un patologo di RRePS Network, tra le 4 coorti:

• Rabdomiosarcomi (RMS).
• Tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST).
• Sarcomi genomici complessi inclusi sarcomi pleomorfi indifferenziati (UPS), leiomiosarcomi (LMS), liposarcomi pleomorfi, angiosarcoma, mixofibrosarcomi.
• Sarcoma genomico singolo inclusi liposarcoma di pozzo e de-differenziato, liposarcoma mixoide, sinovialesarcoma, sarcoma delle parti molli alveolari, sarcomi epitelioidi e tumori rabdoidi maligni.

Io3. Disponibilità di un tessuto tumorale primario e/o metastatico rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) con un rapporto patologico associato per il prescreening molecolare, ovvero un blocco di archiviazione o una biopsia tumorale de novo dedicata appena raccolta.

Io4. Stato del percorso MAPK documentato e Tumor Mutational Burden (TMB) noto prima di C1D1.

I5. Precedente trattamento con chemioterapia a base di antracicline (in ambito neoadiuvante, adiuvante o metastatico). Nota: questo criterio non è obbligatorio per il rabdomiosarcoma.

I6. Precedente trattamento con almeno una linea di chemioterapia nel setting avanzato/metastatico prima di C1D1.

I7. Progressione radiologica documentata della malattia secondo RECIST V1.1 prima di C1D1.

I8. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 prima di C1D1.

Io9. Obbligatorio solo per pazienti adulti - Presenza di almeno una lesione tumorale visibile mediante imaging medico e accessibile al campionamento percutaneo ripetibile che consente la biopsia con ago centrale senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali significative e adatta per il recupero di 4 carote utilizzando un diametro di 16 gauge ago o più grande.

Io10. Lo stato della prestazione:

• Punteggio Lansky Play per pazienti pediatrici <12 anni di età ≥ 70%;
• Karnofsky performance status per pazienti pediatrici di età ≥12 anni ≥ 70%;
• PS ECOG per pazienti adulti: 0 o 1.

Io11. Aspettativa di vita di almeno 16 settimane.

Io12. Dimostrare un'adeguata funzionalità d'organo sulla base dei test di laboratorio di screening eseguiti entro 7 giorni prima C1D1: Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 10 exp. 9/L; Piastrine ≥100 10 esp. 9/L; Emoglobina ≥9 g/dL; Creatinina sierica O Clearance della creatinina secondo CKD-EPI per adulti e formula C-KID per pazienti pediatrici ≤1,5 ​​X ULN O ≥ 30 mL/min/1,73 m2 per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 ULN; Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN; ASAT e ALAT e ALP ≤ 3 X ULN; INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)≤1,5 X ULN; Troponina T o I negativa (< ULN).

Io13. Risoluzione (es. ≤ Grado 1 ad eccezione di alopecia di tutti i gradi e Grado 2 per neuropatia, valori di laboratorio presentati nei criteri I12.) di qualsiasi tossicità correlata a precedente trattamento antitumorale.

I14. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima di C1D1 e devono accettare di utilizzare forme efficaci di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

Io15. Gli uomini sessualmente attivi e fertili devono accettare di utilizzare misure contraccettive fino a 5 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio.

Io16. - Consenso informato scritto del paziente, dei genitori se applicabile/rappresentante legale, prima di qualsiasi procedura di screening specifica dello studio e disponibilità a rispettare le visite e le procedure dello studio.

Io17. I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

NI1. Malattia del sarcoma dei tessuti molli considerata curabile con la chirurgia o la radioterapia.

NI2. Precedente trattamento con cobimetinib o altri inibitori di MEK. NI3. Trattamento precedente con terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.

NI4. Pazienti con anamnesi di gravi reazioni allergiche o altre reazioni di ipersensibilità a:

• Anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione,
• Biofarmaci prodotti in cellule ovariche di criceto cinese, o
• Qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
• Qualsiasi componente della formulazione di Cobimetinib.

NI5. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento di farmaci per via orale.

NI6. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva.

Nota: i pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
• Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
• Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
• Nessuna radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio dei trattamenti in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio dei trattamenti in studio.
• Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio dei trattamenti in studio.
• Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.

NI7. Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare.

NI8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore istituzionale del normale (secondo l'età) o < 50%.

NI9. Storia di sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto (QTc) > 450 ms.

NI10. Pazienti che utilizzano, o hanno l'obbligo di utilizzare durante lo studio, o che non rispettano il periodo minimo di eliminazione dei farmaci elencati di seguito:

Qualsiasi trattamento sistemico antitumorale approvato, inclusa la chemioterapia, l'ormonoterapia, la terapia biologica o l'immunoterapia: 2 settimane; eventuali agenti sperimentali: 4 settimane; Radioterapia: 3 settimane; procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa: 4 settimane; chirurgia addominale, interventi addominali o lesione traumatica addominale significativa: 60 giorni; vaccini vivi: 4 settimane; agenti immunostimolanti sistemici, inclusi ma non limitati a IFN-α, IFN-γ o IL-2: 4 settimane; farmaci immunosoppressori con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, inalatori o topici o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente: 2 settimane; Inibitori della P-gp: nessuno; Inibitori forti o moderati del CYP3A4: nessuno; Forti induttori del CYP3A4: nessuno; antibiotici orali o EV: 2 settimane.

NI11. Pazienti con un tumore maligno diverso da STS entro 5 anni prima di C1D1 ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso

NI12. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite con le seguenti eccezioni:

• pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune in terapia stabile con ormoni tiroidei sostitutivi,
• pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato,
• i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammissibili a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:
• l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
• la malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
• nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante nei 12 mesi precedenti che richiede PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali.

NI13. Pazienti con HIV, infezione attiva da epatite B o C o qualsiasi altra infezione attiva.

Epatite C attiva, ad es. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV allo screening.

NI14. Pazienti con tubercolosi attiva. NI15. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido per un altro tumore maligno in passato.

NI16. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening.

NI17. Pazienti ad alto rischio di emorragia o anamnesi di coagulopatia. NI18. Donne incinte o che allattano.