MEK-hæmmer og en PDL1-hæmmer Patienter med lokalt avanceret og/eller metastatisk bløddelssarkom (COTESARC)

Inklusionskriterier:

I1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen mindst:

• Voksen-ung voksen kohorte: 12 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Pædiatrisk kohorte: 6 måneder og maksimalt 11 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

I2. Histologisk bekræftet diagnose af bløddelssarkomer, bekræftet af en patolog fra RRePS Network, blandt de 4 kohorter:

• Rhabdomyosarkomer (RMS).
• Maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST).
• Komplekse genomiske sarkomer inklusive udifferentierede pleomorfe sarkomer (UPS), leiomyosarkomer (LMS), Pleomorfe liposarkomer, angiosarkom, myxofibrosarkomer.
• Enkelt genomisk sarkom inklusive brønd og de-differentieret liposarkom, myxoid liposarkom, synovialsarkom, alveolær bløddelssarkom, epithelioid sarkom og ondartede rhabdoide tumorer.

I3. Tilgængelighed af et repræsentativt formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) primært og/eller metastatisk tumorvæv med en tilhørende patologirapport til molekylær præscreening, dvs. enten en arkivblok eller en dedikeret frisk indsamlet de novo tumorbiopsi.

I4. Dokumenteret MAPK pathway status og kendt Tumor Mutational Burden (TMB) før C1D1.

I5. Tidligere behandling med antracyklin-baseret kemoterapi (i neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser). Bemærk: dette kriterium er ikke obligatorisk for rhabdomyosarkom.

I6. Tidligere behandling med mindst én linje af kemoterapi i avanceret/metastatisk indstilling før C1D1.

I7. Dokumenteret radiologisk sygdomsprogression i henhold til RECIST V1.1 før C1D1.

I8. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 før C1D1.

I9. Kun obligatorisk for voksne patienter - Tilstedeværelse af mindst én tumorlæsion, der er synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for repeterbar perkutan prøvetagning, der tillader kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko for betydelige proceduremæssige komplikationer og egnet til udvinding af 4 kerner ved hjælp af en 16-gauge diameter nål eller større.

I10. Ydeevnestatus:

• Lansky Play-score for pædiatriske patienter <12 år ≥ 70 %;
• Karnofsky præstationsstatus for pædiatriske patienter ≥12 år ≥ 70 %;
• PS ECOG for voksne patienter: 0 eller 1.

I11. Forventet levetid på mindst 16 uger.

I12. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion baseret på screening laboratorietest udført inden for 7 dage før C1D1: Absolut neutrofiltal ≥1,5 10 eksp. 9/L; Blodplader ≥100 10 eksp. 9/L; Hæmoglobin ≥9 g/dL; Serumkreatinin ELLER Kreatininclearance i henhold til CKD-EPI for voksne og C-KID formel til pædiatriske patienter ≤1,5 ​​X ULN ELLER ≥ 30 ml/min/1,73m2 til patient med kreatininniveauer > 1,5 ULN; Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN; ASAT og ALAT og ALP ≤ 3 X ULN; INR og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)≤1,5 X ULN; Troponin T eller I negativ (< ULN).

I13. Opløsning (dvs. ≤ Grad 1 med undtagelse af alopeci alle grader og grad 2 for neuropati, laboratorieværdier vist i kriterie I12.) af enhver toksicitet relateret til tidligere anti-cancer behandling.

I14. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før C1D1 og skal acceptere at bruge effektive former for prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

I15. Seksuelt aktive og fertile mænd skal acceptere at bruge præventionsforanstaltninger op til 5 måneder efter den sidste undersøgelsesmedicin.

I16. Skriftligt informeret samtykke fra patient, forældre, hvis relevant/juridisk repræsentant, før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer og villighed til at overholde undersøgelsesbesøg og procedurer.

I17. Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

NI1. Bløddelssarkomsygdom anses for at kunne helbredes med kirurgi eller strålebehandling.

NI2. Forudgående behandling med cobimetinib eller andre MEK-hæmmere. NI3. Forudgående behandling med immun checkpoint blokade terapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.

NI4. Patienter med en historie med alvorlige allergiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for:

• kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner,
• Biopharmaceuticals produceret i kinesisk hamster ovarieceller, eller
• Enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
• Enhver komponent i Cobimetinib-formuleringen.

NI5. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre absorptionen af ​​oral medicin.

NI6. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).

Bemærk: Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

• Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
• Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
• Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
• Ingen stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlinger, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlinger.
• Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandlinger.
• Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.

NI7. Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration.

NI8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < institutionel nedre normalgrænse (i henhold til alder) eller < 50 %.

NI9. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval (QTc) > 450 ms.

NI10. Patienter, der bruger eller kræver brug under undersøgelsen, eller som ikke respekterer den minimale udvaskningsperiode for medicin, der er anført nedenfor:

Enhver godkendt systemisk behandling mod kræft, herunder kemoterapi, hormonterapi, biologisk terapi eller immunterapi: 2 uger; eventuelle forsøgsmidler: 4 uger; Strålebehandling: 3 uger; større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade: 4 uger; abdominal kirurgi, abdominale indgreb eller betydelig abdominal traumatisk skade: 60 dage; levende vacciner: 4 uger; systemiske immunstimulerende midler, herunder, men ikke begrænset til, IFN-a, IFN-y eller IL-2: 4 uger; immunsuppressiv medicin med undtagelse af intranasale, inhalerede eller topiske kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid: 2 uger; P-gp-hæmmere : Ingen; Stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4: Ingen; Stærke CYP3A4-inducere: Ingen; orale eller IV antibiotika: 2 uger.

NI11. Patienter med en anden malignitet end STS inden for 5 år før C1D1 med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat

NI12. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, multipelt gulerillain syndrom, Barre Gulerillain syndrom, eller glomerulonefritis med følgende undtagelser:

• patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er i stabil behandling med thyreoideasubstitutionshormon,
• patienter med kontrolleret type 1 diabetes mellitus,
• patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er berettigede, forudsat at de opfylder følgende betingelser:
• udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladearealet (BSA).
• Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke.
• ingen akutte forværringer af underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder, der kræver PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotens eller orale steroider.

NI13. Patienter med HIV, aktiv B- eller C-hepatitisinfektion eller enhver anden aktiv infektion.

Aktiv hepatitis C dvs. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA ved screening.

NI14. Patienter med aktiv tuberkulose. NI15. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation for en anden malignitet i fortiden.

NI16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.

NI17. Patienter med høj risiko for blødning eller tidligere koagulopati. NI18. Gravide eller ammende kvinder.