Badanie kliniczne leczenia skojarzonego ketotifenem i indometacyną w przypadku COVID-19 (KICC COVID-19)

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19) jest spowodowana przez koronawirusa 2 zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), który jest niedawno ujawnionym koronawirusem, który doprowadził do trwającej globalnej pandemii. Podczas prezentacji choroby najczęściej występują gorączka i kaszel, a powikłania dotyczące układu naczyniowego mogą również występować jako potencjalne objawy ciężkiej choroby. W badaniach autopsyjnych ludzi często stwierdza się naciek komórek jednojądrzastych w tkance płucnej z towarzyszącym obrzękiem i krwotokiem5. Poza komórkami nabłonka płuc, infekcję obserwuje się również w komórkach śródbłonka, prawdopodobnie zwiększając aktywację śródbłonka i przepuszczalność naczyń6. Uważa się, że patologia płuc podczas COVID-19 ma podłoże immunologiczne i jest potęgowana przez infiltrację monocytów, neutrofili i podzbiorów limfocytów T7. Co ciekawe, wykazano, że zaburzenia liczby granulocytów we krwi, takich jak neutrofile i eozynofile, są związane z ciężką chorobą1, 8, 9.

Komórki tuczne (MC) to długowieczne ziarniste komórki odpornościowe obecne zarówno w tkance łącznej, jak i błonie śluzowej10. Nasze dane na modelach zwierzęcych potwierdzają, że MC są silnie aktywowane podczas infekcji wirusem SARS-CoV-2. Badania na zwierzętach sugerują, że leki z klasy „stabilizatorów” MC mogą skutecznie ograniczać wyciek naczyniowy w mysich modelach infekcji wirusowych, takich jak wirus dengi (DENV).

Ketotifen to doustny lek stosowany obecnie w profilaktyce astmy. Jest stosowany w leczeniu podrażnień i zmniejszaniu przecieku naczyniowego, np. w oku. Jest środkiem stabilizującym MC, który zapobiega degranulacji MC, a także produkcji dodatkowych mediatorów, które nie są zawarte w ziarnistościach MC, w tym leukotrienów i czynnika aktywującego płytki krwi 32. Indometacyna jest inhibitorem receptorów cyklooksygenazy (COX) 1 i 2 oraz dlatego jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Jest stosowany w leczeniu stanów zapalnych i bólu, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia ścięgien, dny moczanowej i moczówki prostej nerkowej ze względu na swoje właściwości przeciwgorączkowe i przeciwbólowe.

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne ketotifenu i indometacyny u dorosłych w wieku od 18 do 75 lat, u których występują co najmniej dwa objawy wskazujące na zakażenie COVID-19 i u których wynik testu na obecność COVID-19 jest dodatni Test oparty na PCR lub test szybkiego wykrywania. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia zostaną włączeni. Kwalifikujący się pacjenci, którzy zgłoszą się lub zostaną skierowani do ośrodków badawczych, zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Przeszkolony personel badawczy uzyska świadomą zgodę uczestników. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną włączeni na czas trwania badania. Badanie zostanie przeprowadzone w trybie ambulatoryjnym. Stu pięćdziesięciu (150) pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ketotifen/indometacynę lub placebo.

Główne cele są następujące:

Ocena bezpieczeństwa połączenia ketotifenu i indometacyny u pacjentów z COVID-19.

Hipoteza: Ta kombinacja leków będzie bezpieczna u pacjentów z COVID-19, bez wzrostu działań niepożądanych i bez zwiększonego nasilenia choroby COVID-19. (kliniczny punkt końcowy)

Zbadanie skuteczności ketotifenu i indometacyny w poprawie klinicznych parametrów czynności układu oddechowego i/lub ustąpieniu objawów COVID-19.

Hipoteza: Skojarzone leczenie pacjentów z COVID-19 za pomocą ketotifenu i indometacyny poprawi pomiary duszności u pacjentów i/lub przyspieszy ustąpienie objawów ze strony układu oddechowego COVID-19, skracając czas trwania tych objawów. (kliniczny punkt końcowy)