Ketotifen og indomethacin kombinationsbehandling klinisk forsøg for COVID-19 (KICC COVID-19)

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) er forårsaget af Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), som er en nyligt opstået coronavirus, der har resulteret i en igangværende global pandemi. Feber og hoste opleves oftest ved sygdomspræsentation, og komplikationer, der involverer det vaskulære system, forekommer også som potentielle manifestationer af alvorlig sygdom. I humane obduktionsundersøgelser er infiltration af mononukleære celler i lungevævet samtidig med ødem og blødning hyppigt observeret5. Bortset fra lungeepitelceller observeres infektion også i endotelceller, hvilket muligvis øger endotelaktivering og vaskulær permeabilitet6. Det antages, at lungepatologi under COVID-19 er immunmedieret og sammensat af infiltration af monocytter, neutrofiler og undergrupper af T-celler7. Interessant nok har forstyrrelser i antallet af granulocytter i blodet, såsom neutrofiler og eosinofiler, også vist sig at være forbundet med alvorlig sygdom1, 8, 9.

Mastceller (MC'er) er langlivede granulerede immunceller, der er til stede i både binde- og slimhindevæv10. Vores data i dyremodeller understøtter, at MC'er aktiveres kraftigt under infektion med SARS-CoV-2-virus. Dyreforsøg antydede, at lægemidler i klassen af ​​MC "stabilisatorer" effektivt kan begrænse vaskulær lækage i musemodeller af viral infektion, såsom forårsaget af dengue-virus (DENV).

Ketotifen er et oralt lægemiddel, der i øjeblikket bruges til at forebygge astma. Det bruges til at behandle irritation og reducere vaskulær lækage, såsom i øjet. Det er et MC-stabiliserende middel, der forhindrer degranulering af MC'er, samt produktionen af ​​yderligere mediatorer, der ikke er indeholdt i MC-granulat, herunder leukotriener og blodpladeaktiverende faktor 32. Indomethacin er en hæmmer af cyclooxygenase (COX) 1- og 2-receptorer og derfor er dens primære virkningsmekanisme gennem inhibering af prostaglandinsyntese. Det bruges til at behandle inflammatoriske lidelser og smerter, herunder reumatoid arthritis, senebetændelse, gigt og nefrogen diabetes insipidus på grund af dets febernedsættende og analgetiske egenskaber.

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, klinisk studie af ketotifen og indomethacin hos voksne i alderen 18 til 75 år, som møder mindst to symptomer, der indikerer COVID-19-infektion, og som tester positivt for COVID-19-infektion af en PCR-baseret assay eller hurtig detektionsassay. Patienter, der opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive tilmeldt. Kvalificerede patienter, der er til stede på eller henvises til forsøgssteder, vil gennemgå screening. Uddannet forskningspersonale vil indhente informeret samtykke fra deltagerne. Patienter, der opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, og som accepterer at deltage, vil blive tilmeldt i hele undersøgelsens varighed. Undersøgelsen vil blive udført som en ambulant undersøgelse. Et hundrede og halvtreds (150) patienter vil blive randomiseret 2:1 til ketotifen/indomethacin eller placebo.

De primære mål er som følger:

At evaluere sikkerheden af ​​ketotifen og indomethacin i kombination hos COVID-19-patienter.

Hypotese: Denne lægemiddelkombination vil være sikker hos COVID-19-patienter, uden stigning i bivirkninger og ingen øget sværhedsgrad af COVID-19-sygdom. (klinisk endepunkt)

At undersøge effektiviteten af ​​ketotifen og indomethacin til at forbedre kliniske målinger af respiratorisk funktion og/eller opløsning af COVID-19-symptomer.

Hypotese: Kombinationsbehandling af COVID-19-patienter med ketotifen og indomethacin vil forbedre patienternes målinger af åndenød og/eller fremme løsningen af ​​COVID-19-respiratoriske symptomer, hvilket forkorter varigheden af ​​disse symptomer. (klinisk endepunkt)