Badanie fazy II allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z zespołem VEXAS (wakuole, enzym E1, sprzężony z chromosomem X, autozapalny, somatyczny)

Tło:

W 2019 roku badacze z National Institutes of Health zdefiniowali nowy zespół chorobowy o nazwie VEXAS: wakuole w komórkach szpiku kostnego, mutacje enzymu E1, sprzężony z chromosomem X, autozapalny, zespół somatyczny. Zespół ten charakteryzuje się cechami zapalnymi i hematologicznymi i często towarzyszy mu dysplazja szpiku kostnego, postępująca niewydolność szpiku kostnego, aw niektórych przypadkach rozwój jawnego zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub innych nowotworów mieloidalnych. Mutacje somatyczne są obecne w metioninie 41 w UBA1, genie sprzężonym z X, kodującym główny enzym aktywujący ubikwitynę E1, który inicjuje większość wszechobecności komórkowej.

Objawy zapalne VEXAS obejmują gorączkę, nacieki w płucach, zmiany skórne, zapalenie chrząstek ucha i nosa, zajęcie układu mięśniowo-szkieletowego i podwyższone wskaźniki stanu zapalnego. Cechy hematologiczne obejmują cytopenię, charakterystyczne wakuole w komórkach prekursorowych mieloidalnych i erytroidalnych oraz dysplastyczny szpik kostny. Pacjenci objęci wstępnym opisem zespołu spełniają kryteria kliniczne lub klasyfikacyjne zarówno dla chorób zapalnych (nawracające zapalenie wielochrzęstne, zespół Sweeta, guzkowe zapalenie tętnic, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic), jak i schorzeń hematologicznych (MDS, nowotwory szpikowe czy dyskrazja komórek plazmatycznych). Cechy zapalne VEXAS są oporne na leczenie inne niż dużymi dawkami glukokortykoidów. Zwiększona śmiertelność i częsta zachorowalność są powszechne w VEXAS wtórnie do choroby i powikłań związanych z leczeniem. Objawy kliniczne VEXAS są zależne od czasu. Ogólnoustrojowe zapalenie zwykle poprzedza postępującą niewydolność szpiku kostnego z rozwojem hematologicznych nowotworów prowadzących do śmierci lub bez. Rosnące dawki glukokortykoidów są zwykle podawane w celu kontrolowania opornych, postępujących cech ogólnoustrojowego zapalenia. Pogarszające się cytopenie często wymagają wsparcia w postaci transfuzji.

Odkrycie mozaikowatości hematologicznej jako genetycznego czynnika wywołującego zespoły reumatologiczne/hematologiczne definiuje nową klasę chorób, zwaną chorobami hematozapalnymi (HINDS), i stwarza możliwość, że terapie mające na celu wyeliminowanie tych klonów mogą być skuteczne w tej populacji pacjentów.

Cele:

Główne cele:

Aby ustalić, czy allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) skutkuje trwałym wszczepieniem dawcy w dniu 100 i rok po HSCT.

Określenie, czy allogeniczny HSCT powoduje odwrócenie fenotypu klinicznego VEXAS po roku i dwóch latach po HSCT bez konieczności podawania prednizonu w dawce >= 0,5 mg/kg dziennie z przyczyn innych niż choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).

Kwalifikowalność:

Biorcy w wieku 18-75 lat z lub bez mutacji somatycznej w UBA1, którzy mają: 1) fenotyp kliniczny VEXAS z opornymi skórnymi, płucnymi, mięśniowo-szkieletowymi i/lub innymi nawracającymi ostrymi objawami zapalnymi oraz 2) wymagają >= 0,5 mg/kg mc./dobę prednizonu w przypadku objawów zapalnych LUB cytopenii (niedokrwistości zależnej od transfuzji, małopłytkowości/płytek krwi zależnej od transfuzji)

Mieć spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcę z dopasowaniem 8/8 lub 7/8 HLA lub dawcę spokrewnionego haploidentycznie.

Projekt:

Dla biorców z 8/8 dopasowanymi dawcami HLA:

Uczestnicy otrzymają kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności w następującym schemacie: fludarabina 40 mg/m^2 IV raz dziennie przez cztery dni w dniach -6, -5, -4, -3 i Busulfan IV przez trzy dni w dniach -6, -5 , -i -4, a następnie HSCT w dniu 0. Dawka busulfanu będzie oparta na poziomach farmakokinetycznych z dawki testowej lub PK w czasie rzeczywistym i będzie docelowa do AUC 3600-4800 mikorMol*min/l (52-65 mg *h/l) (domyślna dawka to 3,2 mg/kg dożylnie).

Dla biorców z 7/8 dopasowanymi dawcami HLA lub dawcami spokrewnionymi haploidentycznie:

Uczestnicy otrzymają kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności według następującego schematu: fludarabina 30 mg/m^2 IV raz dziennie przez pięć dni w dniach -6, -5, -4, -3 i -2, cyklofosfamid 14,5 mg/kg przez dwa dni w dniach -6 i -5, napromienianie całego ciała 200 cGy (TBI) w dniu -1, busulfan iv. raz dziennie przez dwa dni w dniach -4 i -3 oraz HSCT w dniu 0. Dawka busulfanu będzie oparta na farmakokinetyce poziomy z dawki testowej lub PK w czasie rzeczywistym i będą dążyć do AUC 3600-4800 (mikro)mol*min/l (52-65 mg*h/l) (wartość domyślna to 3,2 mg/kg dożylnie na dzień dawka).

Profilaktyka GVHD po przeszczepie:

Profilaktyka GVHD po przeszczepie we wszystkich grupach będzie obejmować cyklofosfamid w dawce 50 mg/kg dożylnie raz dziennie przez 2 dni w dniach +3 i +4, wraz z mykofenolanem mofetylu od dnia +5 do około dnia +35 i syrolimusem od dnia +5 do około dnia +180.