Исследование фазы II аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для субъектов с синдромом VEXAS (вакуоли, фермент E1, Х-сцепленный, аутовоспалительный, соматический) синдром
Фон:
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток включает забор стволовых клеток крови у донора и передачу их реципиенту. Трансплантаты используются для лечения некоторых заболеваний и рака. Исследователи хотят увидеть, может ли трансплантат лечить синдром VEXAS.
Задача:
Чтобы увидеть, можно ли успешно проводить трансплантацию стволовых клеток у людей с VEXAS и даже улучшить течение болезни.
Право на участие:
Люди в возрасте от 18 до 75 лет с синдромом VEXAS, вызвавшим серьезные проблемы со здоровьем, и стандартное лечение либо не помогло, либо недоступно.
Дизайн:
Участников будут проверять:
Физический осмотр
Медицинский обзор
Анализы крови и мочи
Функциональные тесты сердца и легких
Биопсия костного мозга
Участникам сделают рентген грудной клетки. У них будет визуализирующее сканирование головы, груди, живота, таза и пазух. У них будет сканирование плотности костей. Они пройдут стоматологический осмотр и осмотр глаз. Они встретятся со специалистами. Они будут повторять некоторые скрининговые тесты.
Участники будут госпитализированы в больницу NIH. Им вводят центральный венозный катетер в вену на груди или шее. Они получат лекарства для подготовки костного мозга к пересадке. У них может быть тотальное облучение тела. Они получат донорские стволовые клетки через катетер. Они получат другие лекарства для предотвращения осложнений и инфекций. После выписки они должны оставаться в округе Колумбия в течение 3 месяцев для еженедельных ознакомительных поездок.
У участников будут учебные визиты через 30, 60, 100, 180, 210, 240, 300 и 360 дней спустя. После этого у них будут ежегодные визиты в течение 2 лет, а затем с ними будут связываться ежегодно по телефону....
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон:
В 2019 году исследователи из Национальных институтов здравоохранения определили новый синдром болезни под названием VEXAS: вакуоли в клетках костного мозга, мутации фермента E1, Х-сцепленный, аутовоспалительный, соматический синдром. Этот синдром характеризуется воспалительными и гематологическими признаками и часто сопровождается дисплазией костного мозга, прогрессирующей недостаточностью костного мозга, а в некоторых случаях развитием явного миелодиспластического синдрома (МДС) или других миелоидных новообразований. Соматические мутации присутствуют в метионине 41 в UBA1, Х-сцепленном гене, кодирующем основной фермент, активирующий убиквитин E1, который инициирует большую часть клеточного убиквитилирования.
Воспалительные признаки VEXAS включают лихорадку, легочные инфильтраты, поражения кожи, хондрит ушей и носа, поражение опорно-двигательного аппарата и повышенные воспалительные маркеры. Гематологические особенности включают цитопению, характерные вакуоли в миелоидных и эритроидных клетках-предшественниках и диспластический костный мозг. Пациенты, включенные в первоначальное описание синдрома, соответствуют клиническим или классификационным критериям как воспалительных заболеваний (рецидивирующий полихондрит, синдром Свита, узелковый полиартериит, гигантоклеточный артериит), так и гематологических состояний (МДС, миелоидные новообразования или дискразия плазматических клеток). Воспалительные признаки VEXAS не поддаются лечению, кроме высоких доз глюкокортикоидов. Повышенная смертность и частая заболеваемость обычны для VEXAS, вторичных по отношению к заболеванию и осложнениям, связанным с лечением. Клинические проявления VEXAS зависят от времени. Системное воспаление обычно предшествует прогрессирующей недостаточности костного мозга с развитием или без развития гематологических злокачественных новообразований, ведущих к смерти. Возрастающие дозы глюкокортикоидов обычно вводят для контроля рефрактерных, прогрессирующих проявлений системного воспаления. Ухудшение цитопении часто требует трансфузионной поддержки.
Открытие гематологического мозаицизма как генетической движущей силы ревматологических/гематологических синдромов определяет новый класс заболеваний, называемых гематовоспалительными заболеваниями (HINDS), и повышает вероятность того, что терапия, направленная на уничтожение этих клонов, может быть эффективной в этой популяции пациентов.
Цели:
Основные цели:
Определить, приводит ли аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) к устойчивому приживлению донорского трансплантата на 100-й день и через год после ТГСК.
Определить, приводит ли аллогенная ТГСК к реверсии клинического фенотипа VEXAS через один год и два года после ТГСК без необходимости интервального введения преднизона в дозе >= 0,5 мг/кг в день по причинам, отличным от реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
Право на участие:
Реципиенты в возрасте 18–75 лет с соматической мутацией UBA1 или без нее, которые имеют: 1) клинический фенотип VEXAS с рефрактерными кожными, легочными, костно-мышечными и/или другими рецидивирующими острыми воспалительными проявлениями и 2) требуется >= 0,5 мг/кг в день преднизолона при воспалительных проявлениях ИЛИ при наличии цитопении (трансфузионно-зависимая анемия, трансфузионно-зависимая тромбоцитопения/тромбоцитарная
Наличие родственного или неродственного донора с HLA-совместимостью 8/8 или 7/8 или гаплоидентичного родственного донора.
Дизайн:
Для реципиентов с 8/8 HLA-совместимыми донорами:
Участники будут проходить кондиционирование пониженной интенсивности по следующему режиму: флударабин 40 мг/м^2 внутривенно один раз в день в течение четырех дней в дни -6, -5, -4, -3 и бусульфан внутривенно в течение трех дней в дни -6, -5. , -и -4 с последующей ТГСК в день 0. Доза бусульфана будет основываться на фармакокинетических уровнях тестовой дозы или ФК в реальном времени и будет направлена на AUC 3600-4800 микромоль*мин/л (52-65 мг *ч/л) (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию).
Для реципиентов с 7/8 HLA-совместимыми донорами или гаплоидентичными родственными донорами:
Участники будут проходить кондиционирование пониженной интенсивности по следующему режиму: флударабин 30 мг/м^2 внутривенно один раз в день в течение пяти дней в дни -6, -5, -4, -3 и -2, циклофосфамид 14,5 мг/кг в течение двух дней. в дни -6 и -5, общее облучение тела (ЧМТ) 200 сГр в день -1, бусульфан внутривенно один раз в день в течение двух дней в дни -4 и -3 и ТГСК в день 0. Доза бусульфана будет зависеть от фармакокинетики уровни от тестовой дозы или ФК в реальном времени и будут нацелены на AUC 3600-4800 (микро)моль*мин/л (52-65 мг*ч/л) (3,2 мг/кг внутривенно в день будет по умолчанию доза).
Для посттрансплантационной профилактики РТПХ:
Посттрансплантационная профилактика РТПХ во всех группах будет состоять из циклофосфана в дозе 50 мг/кг внутривенно один раз в сутки в течение 2 дней в дни +3 и +4, наряду с микофенолата мофетилом с +5 дня до примерно +35 дня и сиролимусом с +5 дня до ориентировочно днем +180.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Dennis D Hickstein, M.D.
- Номер телефона: (240) 760-6169
- Электронная почта: hicksted@mail.nih.gov
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Bhavisha A Patel, M.D.
- Номер телефона: (301) 402-3477
- Электронная почта: bhavisha.patel@nih.gov
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- Рекрутинг
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Контакт:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- Номер телефона: 888-624-1937
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Не связанный с болезнью
- Возраст >= 18 лет и
- Наличие родственного или неродственного донора с HLA-совместимостью 8/8 или 7/8 или гаплоидентичного родственного донора
- Статус производительности Карновского >= 40%
Адекватная функция конечного органа определяется следующим образом:
- Фракция выброса левого желудочка > 35%, предпочтительно по данным двухмерной эхокардиограммы (ЭХО), полученной в течение 60 дней до начала лечения.
- креатинин = 30 мл/мин;
- Конъюгированный билирубин сыворотки < 3,0 мг/дл; АЛТ и АСТ сыворотки
- Легочные функциональные тесты: FEV1 и DLCO> 30%
- Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
- Поскольку терапевтические агенты, используемые в этом испытании, могут быть вредными для плода, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) при включении в исследование и по крайней мере в течение одного года после него. Алло HCT. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
- Готовность остаться в больнице NIH или, в случае выписки, жить в пределах 2 часов езды от NIH в течение как минимум 100 дней после трансплантации или дольше, если есть осложнения. При амбулаторном лечении в первые 100 дней после трансплантации участник должен взять на себя постоянное присутствие взрослого опекуна.
Связанный с болезнью
- Соматическая мутация в UBA1, выполненная сертифицированной лабораторией CLIA или CAP. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники без мутации или с неизвестным статусом мутации могут иметь право на участие, если у них есть история болезни, характерная для человека с синдромом VEXAS, включая два или более из приведенных ниже a-e.
Воспалительный клинический фенотип синдрома VEXAS с по крайней мере одним проявлением болезни VEXAS ниже:
- конституциональные симптомы, включая лихорадку, усталость и потерю веса
- кожные симптомы VEXAS, включая подтвержденный биопсией нейтрофильный дерматоз, кожный васкулит, периорбитальное воспаление
- легочные симптомы VEXAS с легочными инфильтратами, плевральным выпотом
- скелетно-мышечное или хрящевое поражение, включая воспалительный артрит, ушной хондрит и носовой хондрит
- воспалительные заболевания других основных систем органов, включая сердечную, желудочно-кишечную, глазную и т. д.
Наличие цитопении определяется по крайней мере одним из следующих признаков:
я. Абсолютное количество нейтрофилов
II. количество тромбоцитов
III. гемоглобин
- Участники, которые не смогли пройти стандартное медицинское лечение (требующее> = 0,5 мг / кг в день преднизолона для вышеперечисленного воспалительного состояния или непереносимости или невосприимчивости к использованию кортикостероидов и / или стероидсберегающих препаратов, а также модификаторов биологического ответа в течение последних 6 месяцев) или когда стандартное лечение недоступно.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Индекс коморбидности HCT >= 5
- Участники с множественной миеломой. Примечание: участники с моноклональной гаммапатией неизвестного значения не будут исключены)
- Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты в течение последних 30 дней до начала лечения.
- ВИЧ-положительные пациенты не подходят, потому что они подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами (стероидами, циклофосфамидом, бусульфаном, сиролимусом, ММФ, Г-КСФ), использованными в исследовании.
- Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или социальные ситуации (по определению лицензированного основного социального работника), которые ограничивают соблюдение требований исследования.
- Наличие активных неконтролируемых инфекций, которые, по мнению ИП, сделают трансплантацию небезопасной.
- Активное психическое расстройство, которое, по мнению PI, имеет значительный риск нарушения соблюдения протокола трансплантации.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рука А
Режим пониженной интенсивности (флударабин, бусульфан)+ТГСК+профилактика РТПХ
|
Циклофосфамид после трансплантации: 50 мг/кг внутривенно ежедневно в течение 2 часов в дни +3 и +4, дозировка соответствует идеальной массе тела.
40 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут в день Для 8/8 совместимых родственных или неродственных доноров доза флударабина будет в дни -6, -5, -4 и -3 Для 7/8 совместимых родственных или неродственных или гаплоидентичных доноров доза флударабина будет быть в дни -6, -5, -4, -3 и -2
Целевая доза AUC, основанная на тестовой дозе бусульфана ПК, внутривенная инфузия в течение 3 часов один раз в день (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию) в указанные ниже временные рамки: Для 8/8 подходящих родственных или неродственных доноров доза бусульфана будет в дни -6, -5 и -4 Для 7/8 совпадающих родственных или неродственных или гаплоидентичных доноров доза бусульфана будет в дни -4 и -3
Сиролимус: в день +5 5 мг перорально нагрузочная доза каждые 4 часа в 3 приема, затем 5 мг перорально каждые 24 часа, начиная с +6 дня
Микофенолата мофетил (ММФ): 15 мг/кг внутривенно в течение 2 часов два раза в сутки, начиная с +5 дня примерно до +35 дня (+/-2 дня)
0,8 мг/кг внутривенно в течение 2 часов
трансплантация стволовых клеток в день 0
|
|
Экспериментальный: Рука Б
Режим пониженной интенсивности (флударабин, низкие дозы циклофосфамида, ЧМТ 200 сГр, бусульфан) + ТГСК + профилактика РТПХ
|
Циклофосфамид после трансплантации: 50 мг/кг внутривенно ежедневно в течение 2 часов в дни +3 и +4, дозировка соответствует идеальной массе тела.
40 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут в день Для 8/8 совместимых родственных или неродственных доноров доза флударабина будет в дни -6, -5, -4 и -3 Для 7/8 совместимых родственных или неродственных или гаплоидентичных доноров доза флударабина будет быть в дни -6, -5, -4, -3 и -2
Целевая доза AUC, основанная на тестовой дозе бусульфана ПК, внутривенная инфузия в течение 3 часов один раз в день (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию) в указанные ниже временные рамки: Для 8/8 подходящих родственных или неродственных доноров доза бусульфана будет в дни -6, -5 и -4 Для 7/8 совпадающих родственных или неродственных или гаплоидентичных доноров доза бусульфана будет в дни -4 и -3
Сиролимус: в день +5 5 мг перорально нагрузочная доза каждые 4 часа в 3 приема, затем 5 мг перорально каждые 24 часа, начиная с +6 дня
Микофенолата мофетил (ММФ): 15 мг/кг внутривенно в течение 2 часов два раза в сутки, начиная с +5 дня примерно до +35 дня (+/-2 дня)
0,8 мг/кг внутривенно в течение 2 часов
трансплантация стволовых клеток в день 0
Для 7/8 совместимых родственных или неродственных или гаплоидентичных доноров перед трансплантацией 14,5 мг/кг в/в ежедневно в дни -6 и -5
Для 7/8 совместимых родственных или неродственных или гаплоидентичных доноров, 200 сГр в день -1
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Реверсия клинического фенотипа VEXAS
Временное ограничение: +1 и +2 года после ТГСК
|
доля субъектов, достигших полного клинического ответа без использования дополнительной терапии глюкокортикоидами и без стероидсберегающей терапии
|
+1 и +2 года после ТГСК
|
|
Устойчивое приживление донорского трансплантата
Временное ограничение: день +100 и +1 год после ТГСК
|
определяется как восстановление нейтрофилов с ANC = 500/мм ^ 3 в течение 3 дней подряд, связанное с > 50% химеризмом Т-клеток и донорских миелоидных клеток на 100-й день и через год после ТГСК
|
день +100 и +1 год после ТГСК
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность аллоТГСК
Временное ограничение: +1, +2 и +3 года после ТГСК
|
Токсичность, связанная с трансплантацией, будет включать, если аллогенная ТГСК у участников с VEXAS приводит к отсутствию вторичной недостаточности трансплантата.
Доля участников со вторичной недостаточностью трансплантата будет указана вместе с двусторонним доверительным интервалом 95%, отдельно по когортам.
|
+1, +2 и +3 года после ТГСК
|
|
заболеваемость острой РТПХ III-IV степени и хронической РТПХ средней и тяжелой степени
Временное ограничение: +1 и +2 года после ТГСК
|
групповое сравнение участников с 8/8 HLA-совместимым родственным или неродственным донором по сравнению с группой участников с 7/8 HLA-совместимым родственным или неродственным донором или гаплоидентичным донором.
Сообщается с 95% двусторонними доверительными интервалами.
Фракции также будут сообщаться отдельно по когортам с использованием простых оценок вместе с 95% двусторонними доверительными интервалами.
Кроме того, кривые кумулятивной заболеваемости с двусторонним доверительным интервалом 95%.
|
+1 и +2 года после ТГСК
|
|
Общая выживаемость и бессобытийная выживаемость
Временное ограничение: +1, +2 и +3 года после ТГСК
|
Общая и бессобытийная выживаемость будет определяться с использованием метода Каплана-Мейера, наряду со средним значением и 95% доверительным интервалом в медиане, отдельно по когорте.
|
+1, +2 и +3 года после ТГСК
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Dennis D Hickstein, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Болезнь
- Синдром
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Антибактериальные агенты
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Противогрибковые агенты
- Противотуберкулезные агенты
- Антибиотики, Противотуберкулезные
- Циклофосфамид
- Флударабин
- Микофеноловая кислота
- Сиролимус
- Бусульфан
Другие идентификационные номера исследования
- 10000404
- 000404-C
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .