Et fase II-studie af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation for forsøgspersoner med VEXAS (vakuoler, E1-enzym, X-bundet, autoinflammatorisk, somatisk) syndrom

Baggrund:

I 2019 definerede efterforskere ved National Institutes of Health et nyt sygdomssyndrom ved navn VEXAS: Vakuoler i knoglemarvsceller, E1-enzymmutationer, X-bundet, Autoinflammatorisk, Somatisk syndrom. Dette syndrom er karakteriseret ved inflammatoriske og hæmatologiske træk og er ofte ledsaget af marvdysplasi, progressiv knoglemarvssvigt og i nogle tilfælde udvikling af åbenlyst myelodysplastisk syndrom (MDS) eller andre myeloide neoplasmer. Somatiske mutationer er til stede ved methionin 41 i UBA1, et X-bundet gen, der koder for det vigtigste E1 ubiquitinaktiverende enzym, der initierer størstedelen af ​​cellulær ubiquitylering.

De inflammatoriske egenskaber ved VEXAS omfatter feber, lungeinfiltrater, hudlæsioner, øre- og næse-kondritis, muskuloskeletal involvering og forhøjede inflammatoriske markører. De hæmatologiske træk omfatter cytopeni, karakteristiske vakuoler i myeloide og erythroide precursorceller og dysplastisk knoglemarv. Patienter inkluderet i den indledende beskrivelse af syndromet opfylder kliniske eller klassifikationskriterier for både inflammatoriske sygdomme (tilbagefaldende polykondritis, Sweet syndrom, polyarteritis nodosa, kæmpecelle arteritis) og hæmatologiske tilstande (MDS, myeloid neoplasmer eller plasmacelledyskrasi). De inflammatoriske egenskaber ved VEXAS er modstandsdygtige over for anden behandling end høje doser af glukokortikoider. Øget dødelighed og hyppig morbiditet er almindelige i VEXAS sekundært til sygdommen og behandlingsrelaterede komplikationer. De kliniske manifestationer af VEXAS er tidsafhængige. Systemisk inflammation går typisk forud for progressiv knoglemarvssvigt med eller uden udvikling af hæmatologiske maligniteter, der fører til døden. Eskalerende doser af glukokortikoider administreres typisk for at kontrollere de refraktære, progressive træk ved systemisk inflammation. Forværrede cytopenier kræver ofte transfusionsstøtte.

Opdagelsen af ​​hæmatologisk mosaicisme som den genetiske drivkraft for reumatologiske/hæmatologiske syndromer definerer en ny klasse af sygdomme, kaldet hæmatoinflammatoriske sygdomme (HINDS), og det rejser muligheden for, at terapier rettet mod at udrydde disse kloner kan være effektive i denne patientpopulation.

Mål:

Primære mål:

For at bestemme om allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) resulterer i vedvarende donorengraftment på dag 100 og et år efter HSCT.

At bestemme, om allogen HSCT resulterer i reversering af den kliniske fænotype af VEXAS et år og to år efter HSCT uden at kræve interval med prednison på >= 0,5 mg/kg pr. dag af andre årsager end graft-versus-host disease (GVHD).

Berettigelse:

Modtagere i alderen 18-75 år med eller uden somatisk mutation i UBA1, som har: 1) den kliniske fænotype for VEXAS med refraktære kutane, pulmonale, muskuloskeletale og/eller andre tilbagevendende akutte inflammatoriske manifestationer, og 2) kræver >= 0,5 mg/kg pr. dag af prednison til inflammatoriske manifestationer ELLER har cytopeni (transfusionsafhængig anæmi, transfusionsafhængig trombocytopeni/blodplader)

Har en 8/8 eller 7/8 HLA-matchet relateret eller ikke-beslægtet donor eller en haploidentisk relateret donor.

Design:

For modtagere med 8/8 HLA matchede donorer:

Deltagerne vil modtage konditionering med reduceret intensitet med følgende kur: fludarabin 40 mg/m^2 IV én gang dagligt i fire dage på dag -6, -5, -4, -3 og Busulfan IV i tre dage på dag -6, -5 , -og -4 efterfulgt af HSCT på dag 0. Busulfan-dosis vil være baseret på farmakokinetiske niveauer fra testdosis eller real-time PK'er og vil blive målrettet til en AUC på 3600-4800 micorMol*min/L (52-65 mg *t/L) (3,2 mg/kg IV pr. dag vil være standarddosis).

For modtagere med 7/8 HLA-matchede donorer eller haploidentiske relaterede donorer:

Deltagerne vil modtage konditionering med reduceret intensitet med følgende kur: fludarabin 30 mg/m^2 IV én gang dagligt i fem dage på dag -6, -5, -4, -3 og -2, cyclophosphamid 14,5 mg/kg i to dage på dag -6 og -5, 200 cGy total kropsbestråling (TBI) på dag -1, busulfan IV én gang dagligt i to dage på dag -4 og -3 og HSCT på dag 0. Busulfandosis vil være baseret på farmakokinetik niveauer fra testdosis eller realtids PK'er og vil blive målrettet til en AUC på 3600-4800 (Mikro)Mol*min/L (52-65 mg*t/L) (3,2 mg/kg IV pr. dag vil være standard dosis).

Til post-transplantation GVHD profylakse:

Post-transplantation GVHD profylakse i alle grupper vil bestå af cyclophosphamid 50 mg/kg IV én gang dagligt i 2 dage på dag +3 og +4, sammen med mycophenolatmofetil fra dag +5 til ca. dag +35 og sirolimus fra dag +5 til cirka dag +180.