II. fázisú vizsgálat allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációról VEXAS-szindrómás (vakuólumok, E1 enzim, X-hez kötött, autoinflammatorikus, szomatikus) szindrómában szenvedő alanyok számára

Háttér:

2019-ben az Országos Egészségügyi Intézet kutatói egy új betegség-szindrómát határoztak meg VEXAS néven: Vacuolák csontvelősejtekben, E1 enzimmutációk, X-hez kötött, autoinflammatorikus, szomatikus szindróma. Ezt a szindrómát gyulladásos és hematológiai jellemzők jellemzik, és gyakran kíséri csontvelői diszplázia, progresszív csontvelő-elégtelenség, és egyes esetekben nyilvánvaló myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy más myeloid neoplazmák kialakulása. Szomatikus mutációk vannak jelen az UBA1 metionin 41-ben, egy X-kapcsolt génben, amely a fő E1 ubiquitin aktiváló enzimet kódolja, amely a sejtes ubiquitiláció nagy részét elindítja.

A VEXAS gyulladásos jellemzői közé tartozik a láz, a tüdőbeszűrődések, a bőrelváltozások, a fül- és orr-kondritisz, a mozgásszervi érintettség és az emelkedett gyulladásos markerek. A hematológiai jellemzők közé tartozik a citopénia, a myeloid és eritroid prekurzor sejtekben lévő jellegzetes vakuólák és a diszpláziás csontvelő. A szindróma kezdeti leírásában szereplő betegek megfelelnek mind a gyulladásos betegségek (relapszusos polychondritis, Sweet-szindróma, polyarteritis nodosa, óriássejtes arteritis), mind a hematológiai állapotok (MDS, mieloid neoplazmák vagy plazmasejtes dyscrasia) klinikai vagy osztályozási kritériumainak. A VEXAS gyulladásos jellemzői a nagy dózisú glükokortikoidokon kívül más kezelésre is ellenállóak. A megnövekedett mortalitás és gyakori morbiditás gyakori a VEXAS-ban a betegség és a kezeléssel összefüggő szövődmények miatt. A VEXAS klinikai megnyilvánulásai időfüggőek. A szisztémás gyulladás jellemzően megelőzi a progresszív csontvelő-elégtelenséget, halálhoz vezető hematológiai rosszindulatú daganatok kialakulásával vagy anélkül. A glükokortikoidok növekvő dózisait általában a szisztémás gyulladás refrakter, progresszív jellemzőinek szabályozására adják be. A súlyosbodó cytopenia gyakran igényel transzfúziós támogatást.

A hematológiai mozaikizmus, mint a reumatológiai/hematológiai szindrómák genetikai mozgatórugójának felfedezése a betegségek új osztályát határozza meg, amelyet hematoinflammatorikus betegségeknek (HINDS) neveznek, és felveti annak lehetőségét, hogy ezen klónok kiirtását célzó terápiák hatékonyak lehetnek ebben a betegpopulációban.

Célok:

Elsődleges célok:

Annak meghatározása, hogy az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) tartós donorbeültetést eredményez-e a 100. napon és egy évvel a HSCT után.

Annak meghatározása, hogy az allogén HSCT a VEXAS klinikai fenotípusának megfordítását eredményezi-e egy évvel és két évvel a HSCT után anélkül, hogy a graft-versus-host betegségtől (GVHD) eltérő okok miatt intervallum prednizon >= 0,5 mg/ttkg/nap mellett szükséges volna.

Jogosultság:

Azok a 18-75 év közötti, UBA1 szomatikus mutációval rendelkező vagy anélküli recipiensek, akiknek: 1) a VEXAS klinikai fenotípusa refrakter bőr-, tüdő-, izom-csontrendszeri és/vagy más visszatérő akut gyulladásos megnyilvánulásokkal, és 2) több mint 0,5-re van szükség. napi mg/ttkg prednizon gyulladásos megnyilvánulásokra VAGY citopéniában szenved (transzfúziófüggő vérszegénység, transzfúziófüggő thrombocytopenia/thrombocytaszám)

8/8 vagy 7/8 HLA-egyezésű rokon vagy nem rokon donorral, vagy haploidentikus rokon donorral kell rendelkeznie.

Tervezés:

8/8 HLA megfelelő donorral rendelkező címzettek számára:

A résztvevők csökkentett intenzitású kondicionálásban részesülnek a következő adagolási rend szerint: fludarabin 40 mg/m^2 IV naponta egyszer négy napon keresztül a -6., -5., -4., -3. napon és Busulfan IV három napon át a -6., -5. napon. , - és -4, majd HSCT a 0. napon. A buszulfán dózis a tesztdózis farmakokinetikai szintjein vagy a valós idejű PK-kon alapul, és a 3600-4800 mikromol*perc/l (52-65 mg) AUC-t célozza meg. *óra/l) (3,2 mg/kg IV/nap lesz az alapértelmezett adag).

7/8 HLA megfelelő donorral vagy haploidentikus rokon donorral rendelkező recipiensek számára:

A résztvevők csökkentett intenzitású kondicionálást kapnak a következő kezelési rend szerint: fludarabin 30 mg/m^2 iv. naponta egyszer 5 napon keresztül a -6., -5., -4., -3. és -2. napon, ciklofoszfamid 14,5 mg/kg két napon keresztül a -6. és -5. napon 200 cGy teljes test besugárzás (TBI) a -1. napon, buszulfán IV naponta egyszer két napon át a -4. és -3. napon, és HSCT a 0. napon. A buszulfán dózis a farmakokinetikai tulajdonságokon alapul. szintje a tesztdózistól vagy a valós idejű PK-któl, és az AUC 3600-4800 (mikro) mol*perc/l (52-65 mg*h/l) lesz (az alapértelmezett a napi 3,2 mg/kg IV. dózis).

A transzplantáció utáni GVHD profilaxishoz:

A transzplantáció utáni GVHD profilaxis minden csoportban 50 mg/ttkg IV ciklofoszfamidból áll, naponta egyszer 2 napon keresztül a +3. és +4. napon, valamint mikofenolát-mofetilt a +5. naptól körülbelül a +35. napig és a szirolimuszt a +5. napig körülbelül nap +180.