Eine Phase-II-Studie zur allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei Patienten mit VEXAS-Syndrom (Vakuolen, E1-Enzym, X-chromosomal, autoinflammatorisch, somatisch).

Hintergrund:

Im Jahr 2019 definierten Forscher der National Institutes of Health ein neues Krankheitssyndrom namens VEXAS: Vakuolen in Knochenmarkszellen, E1-Enzymmutationen, X-chromosomal, autoinflammatorisch, somatisches Syndrom. Dieses Syndrom ist durch entzündliche und hämatologische Merkmale gekennzeichnet und wird häufig von Markdysplasie, fortschreitendem Knochenmarkversagen und in einigen Fällen von der Entwicklung eines manifesten myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder anderer myeloischer Neoplasmen begleitet. Somatische Mutationen sind bei Methionin 41 in UBA1 vorhanden, einem X-chromosomalen Gen, das für das wichtigste E1-Ubiquitin-aktivierende Enzym kodiert, das den Großteil der zellulären Ubiquitinierung initiiert.

Zu den entzündlichen Merkmalen von VEXAS gehören Fieber, Lungeninfiltrate, Hautläsionen, Ohr- und Nasenchondritis, Beteiligung des Bewegungsapparates und erhöhte Entzündungsmarker. Die hämatologischen Merkmale umfassen Zytopenie, charakteristische Vakuolen in myeloiden und erythroiden Vorläuferzellen und dysplastisches Knochenmark. Patienten, die in die Erstbeschreibung des Syndroms aufgenommen wurden, erfüllen die klinischen oder Klassifikationskriterien sowohl für entzündliche Erkrankungen (rezidivierende Polychondritis, Sweet-Syndrom, Polyarteritis nodosa, Riesenzellarteriitis) als auch für hämatologische Zustände (MDS, myeloische Neoplasien oder Plasmazelldyskrasie). Die entzündlichen Eigenschaften von VEXAS sind gegenüber anderen Behandlungen als hohen Dosen von Glukokortikoiden resistent. Erhöhte Mortalität und häufige Morbidität sind bei VEXAS als Folge der Krankheit und behandlungsbedingter Komplikationen üblich. Die klinischen Manifestationen von VEXAS sind zeitabhängig. Eine systemische Entzündung geht typischerweise einem fortschreitenden Knochenmarkversagen voraus, mit oder ohne der Entwicklung hämatologischer Malignome, die zum Tod führen. Eskalierende Dosen von Glucocorticoiden werden typischerweise verabreicht, um die refraktären, fortschreitenden Merkmale einer systemischen Entzündung zu kontrollieren. Sich verschlimmernde Zytopenien erfordern oft Transfusionsunterstützung.

Die Entdeckung des hämatologischen Mosaizismus als genetischer Treiber rheumatologischer/hämatologischer Syndrome definiert eine neue Klasse von Erkrankungen, die als hämatoinflammatorische Erkrankungen (HINDS) bezeichnet werden, und erhöht die Möglichkeit, dass Therapien, die auf die Ausrottung dieser Klone abzielen, bei dieser Patientenpopulation wirksam sein können.

Ziele:

Hauptziele:

Um zu bestimmen, ob eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) am Tag 100 und ein Jahr nach der HSCT zu einer anhaltenden Transplantation des Spenders führt.

Bestimmung, ob eine allogene HSCT zu einer Umkehrung des klinischen Phänotyps von VEXAS ein Jahr und zwei Jahre nach der HSCT führt, ohne dass aus anderen Gründen als der Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) Intervall-Prednison von >= 0,5 mg/kg pro Tag erforderlich ist.

Teilnahmeberechtigung:

Empfänger im Alter von 18 bis 75 Jahren mit oder ohne somatische Mutation in UBA1, die: 1) den klinischen Phänotyp für VEXAS mit refraktären kutanen, pulmonalen, muskuloskelettalen und/oder anderen wiederkehrenden akuten entzündlichen Manifestationen aufweisen und 2) >= 0,5 benötigen mg/kg Prednison pro Tag bei entzündlichen Manifestationen ODER Zytopenie (transfusionsabhängige Anämie, transfusionsabhängige Thrombozytopenie/Blutplättchen).

Haben Sie einen 8/8 oder 7/8 HLA-übereinstimmenden verwandten oder nicht verwandten Spender oder einen haploidentischen verwandten Spender.

Entwurf:

Für Empfänger mit 8/8 HLA-abgestimmten Spendern:

Die Teilnehmer erhalten eine Konditionierung mit reduzierter Intensität mit dem folgenden Schema: Fludarabin 40 mg/m^2 IV einmal täglich für vier Tage an den Tagen -6, -5, -4, -3 und Busulfan IV für drei Tage an den Tagen -6, -5 , -und -4, gefolgt von HSCT an Tag 0. Die Busulfan-Dosis basiert auf den pharmakokinetischen Spiegeln der Testdosis oder Echtzeit-PKs und wird auf eine AUC von 3600-4800 Mikromol*min/l (52-65 mg *h/l) (3,2 mg/kg i.v. pro Tag ist die Standarddosis).

Für Empfänger mit 7/8 HLA-abgestimmten Spendern oder haploidentischen verwandten Spendern:

Die Teilnehmer erhalten eine Konditionierung mit reduzierter Intensität mit dem folgenden Schema: Fludarabin 30 mg/m^2 IV einmal täglich für fünf Tage an den Tagen -6, -5, -4, -3 und -2, Cyclophosphamid 14,5 mg/kg für zwei Tage an den Tagen -6 und -5, 200 cGy Ganzkörperbestrahlung (TBI) an Tag -1, Busulfan IV einmal täglich für zwei Tage an den Tagen -4 und -3 und HSCT an Tag 0. Die Busulfan-Dosis basiert auf der Pharmakokinetik Spiegel aus der Testdosis oder Echtzeit-PKs und wird auf eine AUC von 3600-4800 (Mikro)Mol*min/l (52-65 mg*h/l) ausgerichtet (3,2 mg/kg i.v. pro Tag ist der Standardwert). Dosis).

Für die GVHD-Prophylaxe nach der Transplantation:

Die GVHD-Prophylaxe nach der Transplantation besteht in allen Gruppen aus Cyclophosphamid 50 mg/kg i.v. einmal täglich für 2 Tage an den Tagen +3 und +4, zusammen mit Mycophenolatmofetil von Tag +5 bis ungefähr Tag +35 und Sirolimus von Tag +5 bis ungefähr Tag +180.