Neratinib i Fam-Trastuzumab Deruxtecan u pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka i przełyku

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć zdiagnozowanego histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego gruczolakoraka żołądka (w tym gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego) i muszą być uznani za nieoperacyjnych lub muszą mieć co najmniej jedno miejsce przerzutów
2. Pacjenci muszą mieć ocenianą lub mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1
3. Guzy pacjentów muszą mieć nadekspresję HER2 (IHC 3+ lub IHC2+/ISH+) zaawansowanego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego.
4. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię terapii ukierunkowanej na HER2 z powodu choroby przerzutowej/nieoperacyjnej i zakończyć leczenie co najmniej 2 tygodnie przed C1D1
5. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
6. Wiek > 18 lat.
7. Stan wydajności ECOG 0-2

8. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej

   • Leukocyty > 3000/ml
   • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
   • Płytki > 90 000/ml
   • Hemoglobina > 9 g/dl
   • Bilirubina całkowita < 2-krotność norm instytucjonalnych
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 5-krotna norma instytucjonalna w przypadku przerzutów do wątroby i </+ 2-krotność norm instytucjonalnych w innych przypadkach
   • Kreatynina < 2,0 mg/dL LUB
   • Klirens kreatyniny > 50 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45% lub dolna granica normy.
10. Chemioterapia jest szkodliwa dla płodu ludzkiego. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania skutecznej metody antykoncepcji, jak opisano w części 4.4, przez cały czas trwania badania przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym (WOCB), muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, jak opisano w części 4.4, w trakcie trwania badania przez 8 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Pacjenci powinni być chętni i zdolni do połykania doustnych tabletek
12. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentu zgody HIPAA

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed C1D1 lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej (wtórna niedoczynność tarczycy po wcześniejszej immunoterapii jest dopuszczalna, jeśli jest kontrolowana substytucją hormonów tarczycy). Powrót do zdrowia definiuje się jako wszelkie zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia, które powracają do wartości wyjściowych lub są w inny sposób uznawane za nieistotne klinicznie.
2. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych leków eksperymentalnych na zaawansowanego raka i nie mogli być wcześniej leczeni TDxD
3. Immunoterapię i leczenie z udziałem jakichkolwiek badanych leków należy przerwać na >21 dni przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1)
4. Pacjenci ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania ze względu na złe rokowanie i częsty rozwój dysfunkcji neurologicznych, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Dozwolone są leczone przerzuty do mózgu (wymagana stabilność w badaniu MRI co najmniej 4 tygodnie po wstępnym leczeniu). Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu mogą być leczeni steroidami i/lub lekami przeciwdrgawkowymi, jeśli dawka pozostaje stabilna lub zmniejsza się w ciągu ostatnich 4 tygodni poprzedzających C1D1
5. Pacjenci z utrzymującą się biegunką (> 4 wypróżnienia/dobę) nieustępującą pomimo leczenia i najlepszej opieki podtrzymującej w ciągu dwóch tygodni poprzedzających terapię
6. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli cierpieli na śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc lub podejrzewano u nich śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc, których nie można było wykluczyć na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych lub jeśli w przeszłości leczono u nich niezakaźną chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc z glikokortykosteroidami. Podobnie należy wykluczyć pacjentów z klinicznie istotną chorobą płuc wymagających wsparcia O2 lub upośledzoną czynnością płuc według badacza
7. Historia reakcji alergicznych przypisywana związkowi o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do środka (środków) użytego w tym badaniu
8. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami neratynibu i/lub TDxD, nie kwalifikują się.
9. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
10. Ma wydłużenie odstępu QT skorygowane za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) do >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
11. Wszyscy pacjenci z niedoborem odporności są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku, w tym niekontrolowany HIV z liczbą CD4 <200, nieleczone wirusowe zapalenie wątroby typu B są wykluczeni z badania. Pacjenci, którzy byli definitywnie leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu C z dowodami utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej, jak również pacjenci z HIV i wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczeni z niewykrywalnym mianem wirusa, będą kwalifikować się do włączenia.
12. Ciąża lub karmienie piersią.