Wazopresyna vs. epinefryna podczas resuscytacji krążeniowo-oddechowej noworodków

Zamiar

Rzadkie zapotrzebowanie na CC i epinefrynę podczas resuscytacji noworodków, w połączeniu z niemożnością konsekwentnego przewidywania, które noworodki są w grupie wysokiego ryzyka wymagającej intensywnej RKO, wyjaśnia ciągły brak wysokiej jakości dowodów (tj. dużych randomizowanych badań klinicznych) w celu lepszego kierowania opieką zdrowotną świadczeniodawcom w ich wysiłkach resuscytacyjnych. W wytycznych dotyczących resuscytacji noworodków uznano brak danych dotyczących noworodków i dokonano ekstrapolacji danych z badań na osobach dorosłych oraz badaniach na zwierzętach dorosłych/dzieci. Dane te mogą nie odnosić się w całości do populacji noworodków. Dlatego potrzebne są dane dotyczące noworodków, aby określić optymalną terapię wazopresyjną podczas resuscytacji noworodków.

Hipoteza

U noworodków wymagających resuscytacji krążeniowo-oddechowej wazopresyna w porównaniu z epinefryną skraca czas powrotu spontanicznego krążenia, definiowanego jako częstość akcji serca >60/min przez 60 sekund.

Uzasadnienie

Większość noworodków pomyślnie przechodzi z życia płodowego do noworodkowego bez pomocy. Od 10 do 20% noworodków (13 do 26 milionów na całym świecie) potrzebuje wspomagania oddychania. Na sali porodowej 0,1% noworodków urodzonych o czasie i 10-15% wcześniaków (2-3 miliony na całym świecie) wymaga resuscytacji krążeniowo-oddechowej (CPR), definiowanej jako uciśnięcia klatki piersiowej (CC), 100% tlenu i podania leku wazopresyjnego , epinefryna. Pomimo resuscytacji około 1 miliona noworodków umiera każdego roku na całym świecie. U noworodków poddawanych intensywnej resuscytacji krążeniowo-oddechowej na sali porodowej występuje wysoka śmiertelność (41%) i krótkotrwała chorobowość neurologiczna (np. 57% encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i drgawki). Ponadto noworodki otrzymujące epinefrynę otrzymujące epinefrynę, ale bez oznak życia w 10 minut po urodzeniu, miały 83% śmiertelności, a 93% tych, które przeżyły, będzie miało umiarkowaną lub ciężką niepełnosprawność. Złe rokowanie związane z podaniem epinefryny na sali porodowej rodzi pytania o to, czy użycie specjalnie dostosowanego środka wazopresyjnego podczas RKO noworodka może poprawić wyniki.

Częstość występowania asfiksji u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie waha się od 1-9/1000 do 1-2/1000 żywych urodzeń i stanowi trzecią najczęstszą przyczynę śmierci noworodków. Asfiksja wynika z braku wymiany gazowej w łożysku przed porodem (np. oderwanie, zapalenie błon płodowych) lub niedoboru wymiany gazowej w płucach bezpośrednio po urodzeniu (np. bezdech, zespół niewydolności oddechowej). Asfiksja to upośledzona wymiana gazowa z równoczesnym niedotlenieniem i hiperkapnią. U ponad 80% uduszonych noworodków prowadzi do mieszanej kwasicy metabolicznej i oddechowej oraz dysfunkcji jednego lub więcej układów narządów (w tym upośledzenia funkcji mięśnia sercowego prowadzącego do wstrząsu kardiogennego, nadciśnienia płucnego i ostatecznie do zatrzymania krążenia). Podstawowa etiologia bradykardii, a ostatecznie zatrzymania krążenia u noworodków, wynika z ciężkiej hipoksemii, kwasicy metabolicznej i upośledzenia naczyniowego. Kontrastuje to z etiologią najbardziej występującą u dorosłych, gdzie po wystąpieniu arytmii następuje nagłe ustanie pojemności minutowej serca w warunkach dobrze utlenowanej krwi. Wentylacja jest zatem bardziej korzystna w RKO noworodków niż w RKO dorosłych.

U noworodków uduszonych i z ciężką kwasicą łożysko naczyniowe jest maksymalnie wazodylatowane przy bardzo niskim ogólnoustrojowym oporze naczyniowym. Dostarczenie CC będzie służyć do mechanicznego pompowania krwi przez organizm, aż do momentu, gdy mięsień sercowy stanie się wystarczająco natleniony, aby utrzymać odpowiednią wydajność. Zoptymalizowany CC może generować ~30% normalnej perfuzji narządów, z preferencyjną (>50%) perfuzją serca i mózgu. Podawanie ogólnoustrojowych środków zwężających naczynia krwionośne (epinefryny) wywołuje intensywne zwężenie naczyń obwodowych, co skutkuje podwyższeniem ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, zwiększonym rozkurczowym przepływem krwi i zwiększonym ciśnieniem perfuzji wieńcowej (CPP) w celu poprawy wieńcowego przepływu krwi. Jednak u jagniąt z ciężką kwasicą i zaburzeniami hemodynamicznymi dożylne podanie epinefryny w dawce 0,01 mg/kg nie poprawiło pojemności minutowej serca, częstości akcji serca ani ciśnienia krwi.

Aktualne wytyczne dotyczące resuscytacji noworodków zalecają podanie epinefryny po rozpoczęciu RKO w dawce 0,02 mg/kg, najlepiej podawanej dożylnie (i.v.), z powtarzanymi dawkami co 3 minuty, aż do powrotu do zdrowia. Zalecenia te opierają się na danych dotyczących dorosłych zwierząt, ponieważ brakuje danych dotyczących noworodków.

Epinefryna jest endogenną katecholaminą o wysokim powinowactwie do receptorów α1, α2, β1 i β2 obecnych w mięśniach gładkich serca i naczyń. Epinefryna powoduje skurcz naczyń poprzez stymulację receptorów α1 obecnych w mięśniach gładkich naczyń, stymulacja receptorów α2 powoduje presynaptyczne zahamowanie uwalniania noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym i zwężenie naczyń wieńcowych. Poprzez receptory β1 epinefryna zwiększa częstość akcji serca (chronotropia), prędkość przewodzenia (dromotropia), kurczliwość (inotropia) i szybkość relaksacji mięśnia sercowego (luzytropia). Stymulacja receptora β2 prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich, aw mięśniu sercowym zwiększa kurczliwość. Jednak epinefryna zwiększa również zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen oraz kwasicę oddechową i metaboliczną, często występującą podczas zamartwicy noworodków, oraz hamuje reakcje hemodynamiczne (np. zaostrzenie nadciśnienia tętniczego lub tachykardia po ROSC). Ponadto działanie epinefryny in vivo zależy od i) dawki epinefryny, ii) liczby receptorów dostępnych w tkankach docelowych, iii) powinowactwa tych receptorów oraz iv) lokalnych środowisk tkanki docelowej. Badania noworodków na zwierzętach wykazały, że 85% uduszonych prosiąt z zatrzymaniem akcji serca będzie wymagało podania leków wazopresyjnych, aby osiągnąć ROSC [24,31-34]. Istnieją pewne błędy metodologiczne w tych badaniach, w tym i) w tych badaniach oceniano CC i zgłaszano stosowanie wazopresorów jako drugorzędnych wyników, ii) stosowano model owcy, który nie jest modelem idealnym, oraz iii) stosowano tę samą dawkę we wszystkich badaniach. Ponadto Sobotka i wsp. donieśli, że podanie epinefryny (0,01 mg/kg) było warunkiem wstępnym osiągnięcia ROSC, które nastąpiło między 7 a 124 sekundami po podaniu epinefryny w przejściowym, krótkoterminowym modelu jagniąt bradykardii wywołanej asfiksją. Samo CC nie generuje wystarczającego rozkurczowego ciśnienia krwi (zastępczego ciśnienia perfuzji w tętnicy wieńcowej), aby osiągnąć ROSC [18]. Podobnie dp/dt (ocena funkcji rozkurczowej podczas relaksacji izowolumicznej) zwiększa się dopiero po podaniu epinefryny (0,02 mg/kg) w porównaniu z samym CC, co wiąże się ze wzrostem funkcji rozkurczowej, a więc poprawą ciśnienia perfuzji w tętnicy wieńcowej, co jest warunek wstępny dla ROSC. Podobnie Halling i wsp. stwierdzili, że 24/30 noworodków wymagało średnio 3 dawek epinefryny, aby osiągnąć ROSC.

Alternatywnie, wazopresyna, hormon antydiuretyczny o działaniu wazoaktywnym poprzez aktywację receptora V1, jest korzystna ze względu na jej postulowane działanie, w tym połączone rozszerzenie naczyń płucnych i skurcz naczyń ogólnoustrojowych, na które nie wpływa kwasica oddechowa i metaboliczna oraz brak wzrostu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Obecnie zaleca się pojedynczą dawkę wazopresyny wynoszącą 40 jednostek międzynarodowych (IU) podczas resuscytacji krążeniowo-oddechowej u dorosłych, co potwierdzają liczne badania z randomizacją [40]. Dowody z dużych randomizowanych badań z udziałem dorosłych wykazały, że wazopresyna jest lepsza od epinefryny, gdy zatrzymanie krążenia było spowodowane pierwotną asystolią. Wenzel i wsp. porównali wazopresynę i epinefrynę podczas pozaszpitalnego zatrzymania krążenia u dorosłych i stwierdzili podobny odsetek przyjęć do szpitala u pacjentów z migotaniem komór (46% vs. 43%) lub czynnością elektryczną bez tętna (34% vs. 31%). Jednak wśród pacjentów z asystolią wazopresyna wiązała się z istotnie wyższym odsetkiem przyjęć do szpitala (29% vs. 20%, p=0,02) i wypisów ze szpitala (5% vs. 2%, p=0,04). Sugeruje to, że wazopresyna może być korzystna, gdy asystolia jest główną przyczyną zatrzymania krążenia, w porównaniu z migotaniem komór lub PEA.

Wazopresyna może zatem być korzystna podczas RKO noworodków, ponieważ u noworodków i) zamartwica powoduje przede wszystkim rytm niepodlegający defibrylacji (zamartwica (40-45%) lub aktywność elektryczna bez tętna (40-50%), a nie migotanie komór <5%).

Ponadto płucny opór naczyniowy jest charakterystycznie bardziej widoczny u noworodków. Połączone właściwości wazopresyny jako środka rozszerzającego naczynia płucne i ogólnoustrojowych właściwości zwężających naczynia krwionośne wazopresyny mogą uczynić ją idealnym lekiem wspomagającym w tym kontekście. Jednak dowody dotyczące skuteczności wazopresyny u dzieci i noworodków są ograniczone. Duncan i wsp. stwierdzili, że tylko 5% z 1293 pacjentów pediatrycznych otrzymywało wazopresynę podczas wewnątrzszpitalnego zatrzymania krążenia. Chociaż. pacjenci otrzymujący wazopresynę mieli istotnie dłuższy czas zatrzymania krążenia (mediana 37 vs. 24 min, p=0,004) i dłuższy czas do przywrócenia krążenia, ich przeżycie 24-godzinne lub przy wypisie było podobne do pacjentów otrzymujących epinefrynę. W niedawnym studium wykonalności porównano wazopresynę (0,8 j.m./kg mc.) po podaniu początkowej dawki epinefryny u pacjentów w wieku <18 lat (n=10) z ≥ dwiema dawkami epinefryny. Pacjenci, którzy otrzymywali wazopresynę, zwiększyli 24-godzinne przeżycie (80% vs. 30%, iloraz szans (OR) (95% CI) 9,3 (1,5-57,7)), z podobnym czasem do ROSC, przeżyciem do wypisu ze szpitala i stanem neurologicznym przy wypisie. Do tej pory tylko jedno badanie porównywało wazopresynę z epinefryną w modelu zatrzymania krążenia u noworodków prosiąt. Badanie wykazało wyższe wskaźniki przeżycia przy zastosowaniu wazopresyny w porównaniu z epinefryną [16/20 vs. 11/24 (p<0,05)] przy mniejszej martwicy mięśnia sercowego podczas autopsji.

Zarówno uduszone prosięta, jak i noworodki wymagają epinefryny, aby osiągnąć ROSC. Co więcej, istnieje tylko 20% wskaźnik sukcesu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej. epinefryny, której wiele noworodków potrzebuje wielu dawek. Podczas uduszenia u dzieci (~6 lat) nie stwierdzono poprawy w zakresie ROSC, ale wzrosła śmiertelność po podaniu epinefryny. Zatem alternatywna terapia wazopresorami może poprawić wyniki. U dorosłych pacjentów wazopresyna w porównaniu z epinefryną wiązała się ze zwiększonym odsetkiem ROSC [OR (95% CI) 1,70 (1,17; 2,47), p=0,005] i dłuższym przeżyciem długoterminowym [OR (95% CI) 1,80 (1,04; 3,12), p=0,04. Dlatego wazopresyna może skrócić czas do powrotu do normalnego życia i poprawić rokowanie u uduszonych noworodków. Chociaż istnieje kilka badań kohortowych na zwierzętach i noworodkach oceniających epinefrynę, brakuje badań oceniających wazopresynę.

Badacze porównali wazopresynę i epinefrynę w naszym ustalonym modelu zamartwicy noworodków u prosiąt i zaobserwowali, że średni (SD) czas do powrotu do zdrowia z adrenaliną (0,02 mg/kg przez 342 (194) s, odpowiednio, porównali wazopresynę (0,2, 0,4 i 0,8 j.m. /kg z odpowiednio 115(35) 149(86) i 121(44)s).

Ponadto parametry sercowo-naczyniowe, w tym częstość akcji serca, przepływ krwi w tętnicy szyjnej, średnie ciśnienie tętnicze (MAP), natlenienie mózgu (mózg SO2) również uległy poprawie po zastosowaniu wazopresyny, najskuteczniej przy dawce 0,4 IU/kg.

Alternatywne podawanie wazopresyny dotchawiczo w porównaniu z epinefryną spowodowało wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi o 180% i skurczowego o 140%, co jest warunkiem skutecznej resuscytacji.

Dane te sugerują, że potrzebne są dane kliniczne, aby ocenić, czy wazopresyna może być alternatywą dla epinefryny.